静脉输注人免疫球蛋白不良反应的临床特点

崔　赢，栾　兰，黄　瑞

静脉输注人免疫球蛋白不良反应的临床特点

崔赢，栾兰，黄瑞

[摘要]目的总结静脉输注人免疫球蛋白(Human immunoglobulin for intravenous injections，IGIV)不良反应的临床特点,为临床合理应用IGIV提供参考。方法回顾性分析2015年6月我科发生的1例IGIV不良反应患者，并对已有文献报道进行综述，总结IGIV不良反应的临床特点。结果根据文献综述，结合本病例分析发现，有20%～50%的IGIV患者5%～15%例次，在输液过程出现不良反应。IGIV不良反应包括局部不良反应和全身不良反应。局部不良反应表现为：持续性疼痛、青紫、肿胀、红斑等，很少见；全身不良反应表现为：全身酸痛、畏寒、发热等，较常见，且病情较轻。全身不良反应还包括一些罕见且严重的反应，包括肺部疾病、肠炎、皮肤科疾病、传染病和动静脉血栓形成。结论IGIV不良反应较常见，表现形式多种多样，及时识别是治疗关键。

[关键词]不良反应；静脉输注人免疫球蛋白

[Abstract]ObjectiveTo investigate the clinical features of adverse effects of human immunoglobulin for intravenous injections (IGIV) and provide references for clinical reasonable application.MethodsThe clinical data of a patient in our hospital was analyzed retrospectively,and the existing literatures were reviewed to investigate the adverse effects of IGIV.ResultsThe adverse effects occurred in 20%~50% of patients (5%~15% of case)with IGIV infusions.Adverse effects of IGIV can be local type or systemic type.Local adverse reactions of IGIV (included pain,bleeding,or bruising at the needle site)were rare.The most common systemic reactions included chills,fever,headache and muscular pain;Less common but more serious adverse effects included lung disease,enteritis,dermatologic disorders,infectious diseases and thrombosis.ConclusionAdverse effects of IGIV are more common with various types,timely recognition is the key to treatment.

收稿日期：2015-06-26

基金项目：辽宁省博士科研启动基金项目(20141183)

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512027

Clinical features of adverse effects of human immunoglobulin for intravenous injectionsCUI Ying,LUAN Lan,HUANG Rui (Department of Neurology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

Key words：Adverse effects；Human immunoglobulin for intravenous injections

0引言

静脉输注人免疫球蛋白(Human immunoglobulin for intravenous injections，IGIV)是一种被动免疫疗法。它是把免疫球蛋白(IG)内含有的大量抗体输给受者，使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态。由于抗体与抗原相互作用发挥直接中和毒素与杀死细菌和病毒的作用，IG制品对预防细菌、病毒性感染有一定的作用，因此被广泛应用于呼吸科、感染科、儿科、神经科等。神经内科患者，如格林-巴利综合征、多发性硬化、急性脊髓炎等患者，需要静脉输注IG治疗。治疗后，部分患者出现不良反应，多数较轻，亦有严重不良反应患者。轻症不良反应较常见，临床医生能较好地处理；而一些少见不良反应，如：肠炎、动静脉血栓形成等，目前临床上尚未引起足够重视。目前，国外关于IGIV的少见不良反应及治疗类文章较多，国内尚无报道，可能和认识不够充分有关。本研究结合我院神经内科1例不良反应，总结IGIV不良反应及其处理方法。

1病例回顾

患者，男，72岁，以“全身酸痛15 d，四肢无力5 d”为主诉入院；既往史：发现高血压20年，血压最高140/110 mmHg，平时用缬沙坦1片/d，血压控制尚可。1995年曾患脑梗，未遗留症状。否认糖尿病、冠心病等病史；否认肝炎、结核等病史；12岁时阑尾炎手术史；否认外伤输血史。曾有饮酒史20年，否认吸烟史。否认食物及药物过敏史。妹妹有高血压病史。入院查体：T 36.4 ℃,BP 130/100 mmHg，P 76次/min，R 18次/min。扶入病房。全身皮肤及巩膜无黄染及出血点，睑结膜无苍白，口唇无发绀，浅表淋巴结未触及，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心音纯，律齐，HR 76次/min，未闻及收缩期杂音。腹软，无压痛，无肌紧张反跳痛，肝脾未及，双下肢无水肿。神经系统查体：神清语明，查体合作，双瞳等大正圆，D=3.0 mm，对光反射灵敏，双眼球各向运动充分，无眼震，无复视，额纹对称，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射存在，转颈有力，双上肢肌力5级，双下肢肌力4级，四肢肌张力正常，深浅感觉正常，共济运动差，指鼻试验欠稳准。肱二头肌反射： L+R+，膝反射L-R-，Babinski征L-R-,掌颏反射L-R-，颈软。入院复查检查：血常规，尿便常规，肝肾功、心肌酶谱、离子，乙肝丙肝、HIV、梅毒螺旋体抗体均未见明显异常，血脂系列：低密度脂蛋白3.54 mmol/L，空腹血糖8.2 mmol/L，尿常规糖弱阳性。

诊断:格林-巴利可能性大；诊疗计划：丙种球蛋白20 g 1次/d静点，VB1、VB12肌肉注射。

应用丙种球蛋白第4天，患者诉双下肢疼痛，活动后加剧，行双下肢动脉彩超示：双下肢股浅动脉狭窄、闭塞；进一步行双下肢CTA检查，如图1，提示双下肢股浅动脉狭窄、闭塞，凝血五项：DD 3 675 μg/L。

图1　双下肢CTA：双侧股浅动脉狭窄、闭塞

紧急联系介入科，给予留置BARD(6 mm×120 mm、6 mm×100 mm)支架2枚，患者病情好转。监测患者DD，1周后恢复正常，随访3个月未再次出现动脉血栓形成。

2讨论

本例患者既往无吸烟史，既往无间歇跛行等下肢动脉硬化症状，虽已四肢无力入院，但整个过程中双下肢肌力保持在4级左右，能独立活动。医生根据治疗指南，嘱其多活动，避免血栓形成。既往本科室也曾有卧床患者发生血栓形成案例，多为静脉血栓形成，单肢多见；而本例患者起病较急，且为双侧下肢动脉，综合考虑为丙种球蛋白所致。

1941-1945年(二战期间)，Cohn和Oncley等用酒精分馏人血浆后，得到白蛋白(用于失血战争伤亡)和γ-球蛋白(用于预防感染)[1]，后者即为人免疫球蛋白(IG)。早期的IG为肌肉注射型和皮下注射型。直到1982年，静脉注射型IG才被研制出来用于治疗免疫缺陷患者。静脉途径能避免肌内注射的痛苦，允许更大的剂量，且能快速达到治疗血清IgG水平。

2.1IVIG不良反应的发生率IVIG不良事件的报告率差别很大，后者取决于对患者的自身条件和免疫球蛋白的来源。Kishiyama等[2]发现，40%的哮喘患者应用高剂量IGIV后不良反应率较高。Schroeder等[3]研究表明，26%~44%的患者(100例次中约5~27例次)应用IVIG后发生全身不良反应。其中，神经系统或血液疾病患者需要应用高剂量的IGIV，因此，其全身不良反应发生率最高。Donofrio等[4]报道，应用IVIG的患者中，约18%例次出现不良反应；此外，113例炎症性多发性神经病患者中，有55%出现不良反应。Sekul等[5]报道，54例神经疾病患者，有56%出现严重头痛(6例为无菌性脑膜炎)。Hommes等[6]研究发现，159例多发性硬化患者中有71%出现不良反应。

2.2IGIV不良反应的类型及表现IGIV可导致局部性不良反应(在输注部位)和全身性不良反应。其局部不良反应包括进针部位疼痛、出血或青紫；全身性不良反应可以涉及机身整体或特定的器官(如：肾、皮肤)或系统(如：神经系统、血液系统)。全身性不良反应按发生时间可细分为3种类型：①立即发生型(占不良反应的60%)，在输液期间或输液后6 h内发生；②延迟型(占不良反应的40%)，发生于IVIG输液后6 h~1周，或(<1%)发生在输液1周后；③晚期型，可发生在输注后几周或几个月。IVIG的全身不良反应较为常见且表现多样，约发生于20%~40% (5%~15%例次)的患者[7]。

按不良反应的严重程度可分为：①轻度不良反应(常见，通常为立即型)：输注部位疼痛、肿胀、红斑，头痛，肌痛、背痛、关节痛，发热、寒战、面色潮红，焦虑、倦怠乏力，恶心、呕吐，低血压、高血压、心动过速，低钠血症，中性粒细胞减少等；②中度不良反应(较少见，通常为延迟型)：持续性头痛、无菌性脑膜炎、溶血性贫血、血清病/关节炎、皮肤病并发症等；③严重的不良反应：过敏性/过敏样反应、肾脏并发症、肺部并发症、血栓/栓塞、结肠炎、血源性传染病等。其中最常见的全身性不良反应为寒战、发热、头痛和肌肉疼痛[3]，这些症状通常较轻，常出现在开始输注的1 h内，消失在6 h内。严重的不良反应较为罕见，但常给患者带来严重影响。本例患者双下肢股浅动脉血栓形成，属于严重不良反应。Woodruff等[8]在1986年首次报道了IVIG治疗自身免疫性疾病过程中导致血栓形成的病例。之后出现相关病例10例，但血栓形成的发病率尚不确定。其中，约80%的血栓形成病例为动脉受累(常为心脏冠状动脉和颅内动脉，下肢动脉亦有报道)[9-11]，动脉血栓形成多发生在IV输注的数小时到数天，本例患者发生在应用IV的第4天；其余20%的病例报道累及静脉，且多为深静脉，容易导致肺栓塞，亦有导致颅内静脉窦血栓形成的病例[12]。

2.3不良反应的发病机制IG自身具有抗原性，大分子量的IG聚集，导致补体活化或单核细胞直接释放细胞因子，进而产生不良反应。某些产品可能含有低分子量激肽或激肽释放酶，或分馏过程中未清除促凝血因子。常见因素包括微生物污染(病毒、细菌、内毒素)、免疫复合物、微量IgA、低pH值、糖(葡萄糖、麦芽糖、蔗糖)、高渗透压、高浓度钠、促凝血剂、血管活性酶、激肽释放酶、人红细胞抗体、人白细胞抗原、中性粒细胞或血小板抗原、致病的自身免疫抗体(如：抗磷脂抗体)、凝血因子、防腐剂(硫柳汞)。

血栓形成的机制可能是高粘血症，与下列因素有关：血小板计数增加，自身免疫性凝血抗体，还有一些在生产过程中未被彻底清除的能诱发凝血过程启动的杂质，这些因素的存在因品牌、生产批次不同而存在差异。综上，导致IV输注过程出现血栓形成的原因可分为两个方面，即输注方面和患者自身状况。输注方面包括：既往有IV不良反应史，首次输注，大剂量输注，快速输注，有无前后冲管等；患者自身状况：输注时发热，高龄，飞机旅行后即输注，高血压，既往有心血管疾病，糖尿病病史，高血脂/胆固醇，吸烟史，正在使用雌激素，遗传性高凝状态等[13]。

2.4不良反应的预防和治疗首次输注前应完善血常规、病毒性肝炎病(乙型肝炎、丙型肝炎)和HIV，免疫球蛋白定量检查。对于贫血患者，应完善Coombs′试验；对于多次IGIV患者，应详细记录IG的生产商、批号，尽量不更换输注品牌[14]。预防IG输注过程血栓形成的措施包括：①限制每日IV剂量，一般每天≤0.5 g/kg，如果确实需要较大剂量，建议通过延长使用天数来保证总剂量；②IV输注前后必须给予冲管，尽量不和其他药物同时输注；③控制输注速度，输液1 h内输注量<0.05 g/kg，之后<0.1 g/(kg·h)；④避免剂量递增式应用IV；⑤对于高血栓形成患者，在IV输注前预防性应用抗凝剂；⑥对于长期卧床患者要定期行彩超检查。

部分IVIG的不良反应症状可以通过用药前口服抗组胺药(如：苯海拉明)和非类固醇抗炎药(如：对乙酰氨基酚)减轻或预防。如果患者曾有过IGIV不良反应，可在输注前口服或静脉注射糖皮质激素。大多数立即发生型不良反应的治疗方法包括降低输注速度或停止输注，给予非甾体抗炎剂，抗组胺或皮质类固醇，如：异丙嗪可用于治疗恶心和呕吐，地西泮可用于治疗肌肉痉挛，麻醉剂可用于治疗剧烈的疼痛，曲普坦类药物可用于治疗头痛[15]。而严重的不良反应，如皮肤病并发症、栓塞等[16]，需要其他专业科室治疗。本例患者在介入科及时接受介入手术治疗，未造成严重后果；目前尚缺乏IGIV不良反应死亡率的报道。

综上所述，IGIV不良反应的表现形式多种多样，关键是及时鉴别，尤其在应用IG时出现一些和原发病关系不大的疾病时，更应该引起警惕。如能及时识别，尽早暂停IGIV，并给予对症治疗，预后一般较好；反之，则有可能给患者带来较大伤害。

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·药敏分析·

作者单位：辽宁省肿瘤医院疾病预防与感染控制办公室，沈阳 110042