经皮冠状动脉介入治疗术后双联抗血小板治疗最佳时限的选择

窦克非，王昊

述评

经皮冠状动脉介入治疗术后双联抗血小板治疗最佳时限的选择

窦克非，王昊

双联抗血小板治疗（DAPT）是目前经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后预防血栓形成及其他缺血事件的药物基础，但延长DAPT时限将会增加出血风险。目前，大量研究试图找出PCI术后最佳的DAPT时限，以达到最大化的临床净获益，但研究结果不尽一致。患者的临床情况、支架类型、冠状动脉病变情况、合并症及出血和缺血风险比都会影响DAPT时限的选择。

述评；冠状动脉疾病；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；抗血小板

1　支架内血栓形成与双联抗血小板治疗（DAPT）

随着药物洗脱支架 （DES）的广泛应用，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再狭窄的问题已经很大程度得到改善，但是支架内血栓仍然是不可忽视的问题。既往研究表明，DES支架内血栓形成与停用DAPT存在明确相关性。一项观察性的队列研究显示，过早停用DAPT、肾功能衰竭、分叉病变、糖尿病及射血分数减低都是置入DES后支架内血栓形成的独立预测因子，其中过早停用DAPT危险比最大，达到89.78（P＜0.001）。由于DES特别是一代DES置入后，6～12个月甚至5年左右仅能部分内皮化，许多临床医生倾向于在DAPT 12个月的基础上继续延长时间，以降低缺血事件的风险。但无选择性延长DAPT时间也会增加出血风险，而且会影响非心脏外科手术。近年来，多项随机对照临床试验相继开展，试图明确DES置入术后DAPT的最佳疗程。

2　PCI术后DAPT时限的相关研究

2014年完成的DAPT研究［1］是迄今为止最大的、国际多中心、随机平行对照研究，这项研究将置入DES（其中第一代占38%） 的9 961 例患者在 DAPT 后 12 个月，随机再接受DAPT和单独阿司匹林治疗，最终比较12个月DAPT与30个月DAPT主要终点事件发生率。结果显示与12个月相比，30个月DAPT能够使支架内血栓发生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P＜0.001），严重不良心脑血管事件发生率减少29%（4.3% vs 5.9%，P＜0.001），心肌梗死发生率减少53%（2.1% vs 4.1%，P＜0.001），但全因死亡率两组差异无统计学意义（2.0% vs 1.5%，P=0.052）。

但是，目前第二代DES已经被广泛使用，基于其较低的支架内血栓风险，在一系列临床研究，试图验证新一代DES可否缩短DAPT时限。2014年OPTIMIZE研究［2］入选3 119例置入Endeavor佐他莫斯DES的稳定性冠心病或低风险急性冠状动脉综合征（ACS）患者，随机分配到3个月或12个月DAPT。结果显示3个月和12个月DAPT的主要终点（全因死亡、心肌梗死、卒中或大出血）无差别，3个月DAPT亦没有增加支架内血栓形成的风险。作为ZEST-LATE和REAL-LATE的延长研究，2014年公布的DES-LATE试验［3］最终纳入5 054例患者，随机分组前已进行DAPT至少12个月，一组继续DAPT，而另一组则单用阿司匹林。在48个月时发现两组在终点事件（包括心原性死亡、心肌梗死、卒中）的发生方面差别并无统计学意义。但短程DAPT组主要出血事件显著减少。Giustino等［4］对现有的10项随机对照试验进行了荟萃分析，共包括32 135例PCI后患者。分析表明，与长程DAPT方案相比，短程DAPT的支架内血栓发生率更高（比值比=1.71，P=0.001）。但进一步的亚组分析表明支架种类会影响DAPT临床效应，第二代DES可减少短程DAPT所致的支架内血栓（比值比=1.67），而在使用第一代DES的患者中短程DAPT与支架内血栓的相关性明显增加（比值比=4.55）。究其原因很可能与二代DES更薄的支架丝，更好的生物相容性涂层有关，因此在二代DES广泛应用的今天，我们很有可能会逐渐缩短DAPT的时间。

3　特殊人群的DAPT

临床工作中，并不能千篇一律的对所有患者进行一致的DAPT治疗，对于一些特殊情况仍然应该具体分析，制定个性化治疗方式。

3.1ACS患者

美国和欧洲的指南对于接受PCI的ACS患者均推荐使用长程DAPT，但针对目前几项临床试验的亚组分析发现，在支架术后的ACS患者中使用短程DAPT似乎也是可行的。PRODIGY亚组分析表明，短程DAPT并没有增加ACS患者的不良事件（风险比=1.05，P=0.14）。EXCELLENT和OPTIMIZE研究的ACS亚组分析也得出了相似的结果。在RESET研究中，ACS患者短程DAPT组有轻度增加不良事件的趋势，但并没有统计学意义。但是从瑞典SWEDEHEART注册研究［5］的数据中我们可以看到，在ACS患者中，与6个月DPAT相比，大于6个月DPAT组有着更低的死亡率、中风及再次心肌梗死的发生率（风险比=0.75，95%可区间信：0.59～0.95）；即使在小于6个月的亚组分析中，大于3个月的DPAT仍然比小于3个月的DPAT有着更低的事件发生率。PEGASUS-TIMI 54研究显示，在心肌梗死后使用替格瑞洛与阿司匹林作为二级预防，平均随访4 年，结果提示延长DAPT 能够显著降低心原性死亡、心肌梗死和卒中的发生。因此，目前在接受PCI的ACS患者中，采用长程DAPT方案可能是合理的。

3.2长期服用抗凝药物的患者

约有5%接受PCI的患者，由于合并了心房颤动、静脉血栓或机械瓣置换术后等原因，需要长期服用抗凝药物。口服抗凝药物与阿司匹林和氯吡格雷联用的三联抗栓治疗可以有效预防脑卒中等血栓栓塞性事件和支架内血栓的形成，但会增加出血的风险。对这些患者的抗栓治疗方案尚未统一，其PCI术后的DAPT时限也是困扰心内科医师的难题之一。一项随机对照临床研究纳入了573例PCI后同时需要服用抗凝药物的患者，随机分为三联组（DAPT+华法林）和二联组（氯吡格雷+华法林），随访1年，结果表明双联组的出血发生率（风险比=0.36，P=0.0001）和全因死亡率（风险比=0.39，P=0.027）更低。RE-LY研究的数据显示同时口服抗凝药物和一种或两种抗血小板药物的患者大出血发生率明显升高，分别升高60%和230%。APPRAISE-2研究针对ACS患者在DAPT基础上加用阿哌沙班或安慰剂的效果进行了随机对照试验，加用阿哌沙班后显著增加了出血，同时并没有减少任何缺血事件的发生，因此该研究被提前终止。因此，对于长期服用抗凝药物的患者，在PCI术后需要根据血栓栓塞、出血及支架内血栓形成的危险分层进行个体化的抗栓方案选择，做到精准医疗。值得一提的是，此类患者不推荐使用新型口服抗凝药。

3.3糖尿病患者

糖尿病是支架内血栓形成的独立危险因素，其机制可能与高血糖和胰岛素抵抗所导致的血管内皮功能受损、炎症反应、内膜增生及血小板激活等有关。一项包含29 000例PCI术后患者的观察性研究比较了糖尿病和非糖尿病患者DAPT的效果［6］，结果显示只在置入DES支架的糖尿病患者中，大于12个月的DAPT方案可以显著降低死亡及心肌梗死的发生率，同时严重出血事件并没有因为延长DAPT时程而增加。相似的结论在EXCELLENT的亚组分析中也被证实。因此，我们有理由考虑在糖尿病患者置入DES后使用长程DAPT方案。

4　临床决策

上述众多临床研究试图回答PCI术后DAPT的最佳时限，但研究结果仍不尽一致。目前各协会关于DAPT时限的指南也存在差别。2011年美国心脏学会/美国心脏协会（ACC/AHA）的PCI指南推荐置入DES的患者DAPT至少12个月。而在2014年欧洲心脏协会（ESC）心肌血运重建指南中，DES置入后，ACS患者推荐12个月DAPT，稳定性冠心病患者推荐6个月DAPT，对于出血高危的患者，少于6个月DAPT也是可以考虑的。所以，置入DES术后初始阶段患者需要接受必要的DAPT时限，这一时限为3～12个月，主要由患者临床表现、合并症、出血风险、病变复杂程度及置入支架的类型所决定。而超出这一时限，即12个月后是否继续DAPT治疗则需要临床医师充分评估获益与风险比，对患者进行个体化治疗。 刚刚发表的一项DAPT评分系统［7］可能对临床医师的决策带来帮助，这一评分系统源自DAPT研究，因此适用于置入DES并规律完成标准DAPT 12个月的患者，以评估是否应该继续服用P2Y12抑制剂。该评分系统从-2分到10分，其中近期心肌梗死，既往心肌梗死病史或PCI病史，糖尿病，支架直径小于3 mm，吸烟，紫杉醇DES各为1分，有慢性心力衰竭或射血分数＜30%，静脉桥介入治疗各为2分；65岁≤年龄＜75岁为-1分，年龄≥75岁为-2分。如评分≥2分，则1年后继续DAPT有助于减少缺血事件低发生；如评分＜2分，继续DAPT则倾向于增加出血风险。当然，这一新的评分系统的有效性还需要在今后的临床实践中得到进一步检验。

综上所述，对于PCI术后的患者，均一的选择长程（＞1年）DAPT方案并不一定能降低心脏不良事件的发生，反而会增加出血风险。对于某些置入第二代DES的稳定性冠心病患者，术后应用短程DAPT（3～6个月）并不增加心脏不良事件的发生。但是，对于高危的患者，需要基于患者的临床资料、支架类型、病变复杂情况、耐受性、合并症及出血和缺血风险比等，选择一个最优的个体化DAPT 时限，使患者获得最大临床净获益。

［1］Mauri L，Kereiakes DJ，Yeh RW，et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med，2014，371： 2155-2166.

［2］Feres F，Costa RA，Abizaid A，et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents： the OPTIMIZE randomized trial. JAMA，2013，310： 2510-2522.

［3］Lee CW. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation： a randomized，controlled trial. Circulation，2014，129： 304-312.

［4］Giustino G，Baber U，Sartori S，et al. Duration of dual antiplatelet therapy following drug-eluting stent implantation： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol，2015，65： 1298-1310.

［5］Varenhorst C，Jensevik K，Jernberg T，et al. Duration of dual antiplatelet treatment with clopidogrel and aspirin in patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J，2014，35： 969-978.

［6］Thukkani AK，Agrawal K，Prince L，et al. Long-Term Outcomes in Patients With Diabetes Mellitus Related to Prolonging Clopidogrel More Than 12 Months After Coronary Stenting. J Am Coll Cardiol，2015，66： 1091-1101.

［7］Yeh RW，Secemsky EA，Kereiakes DJ，et al. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention. JAMA，2016，315： 1735-1749.

2016-06-06）

（编辑：王宝茹）

100037北京市，中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院冠心病诊疗中心

窦克非主任医师博士博士研究生导师主要从事冠心病介入方面研究Email：drdoukefei@126.com通讯作者：窦克非

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1000-3614（2016）08-0729-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.001