免疫球蛋白在自身免疫性大疱病的研究进展

于灵 冯素英

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所皮肤科

免疫球蛋白在自身免疫性大疱病的研究进展

于灵 冯素英

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所皮肤科

免疫球蛋白作为人体内具有活性的免疫效应分子，在自身免疫性大疱病的发病、诊断及治疗中发挥着重要的作用。人免疫球蛋白可以分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE5大类，除IgD外其他都在自身免疫性大疱病的发病过程中存在并发挥不同的作用。IgG可通过激活补体、活化白细胞、释放蛋白水解酶等诱发水疱形成，其不同亚型也有所区别。IgA可引起粒细胞迁移从而导致水疱脓疱的发生。IgE与荨麻疹样红斑、嗜酸性粒细胞浸润相关。IgM多见于巴西落叶型天疱疮。这些都为自身免疫性大疱病的诊断和治疗提供了新的思路。

皮肤疾病，水疱大疱性；免疫球蛋白类；抗体；自身免疫；诊断

免疫球蛋白（Ig）是由浆细胞产生的具有活性的免疫效应分子，主要存在于血浆中，也可见于体液、组织液和一些分泌液中，可以识别和中和抗原，它可通过与抗原相互作用引起组织损伤，从而发生自身免疫性大疱病。自身免疫性大疱病需通过直接或间接免疫荧光、酶联免疫吸附实验等手段明确诊断，而这些诊断方法多是通过检测相应的免疫球蛋白来实现的，因此免疫球蛋白在自身免疫性大疱病中发挥着至关重要的作用。根据结构不同，人免疫球蛋白可以分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE5大类，目前尚无IgD与自身免疫性大疱病相关的报道。根据文献报道和临床研究证实，IgG、IgA、IgM、IgE在自身免疫性大疱病的发生发展过程中存在并发挥不同的作用。

一、IgG

IgG是再次免疫应答的主要抗体，可以激活补体，它可分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四种亚型，而每种亚型所发挥的作用有所不同，IgG1和IgG3是强补体激活剂，IgG2次之，IgG4几乎没有激活补体的能力。

IgG在大多数自身免疫性大疱病的发病过程是最主要的自身抗体，因此对于IgG的研究也最为成熟，它主要是通过激活补体、活化白细胞、释放蛋白水解酶等，从而诱发水疱的形成。根据疾病的不同又可分为抗桥粒芯糖蛋白1（Dsg1）IgG抗体、抗桥粒芯糖蛋白3（Dsg3）IgG抗体、抗BP180 IgG抗体、抗BP230 IgG抗体、抗laminin5 IgG抗体、抗Ⅶ型胶原IgG抗体等，这些抗体是引起相应自身免疫性大疱病发病的致病抗体，提示B细胞免疫应答在自身免疫性大疱病的发病机制中占据主导地位。

IgG亚型对于自身免疫性大疱病的诊断与鉴别诊断有一定的作用，如，获得性大疱性表皮松解症（EBA）与大疱性系统性红斑狼疮（BSLE），这两种疾病靶抗原主要为Ⅶ型胶原，抗体主要为IgG，但在亚型上存在着一定的区别，EBA多为IgG1和IgG4，而BSLE则多表达IgG2和IgG3，这也提示IgG亚型在不同种类的自身免疫性大疱病中有一定的倾向性，因此IgG亚型可作为一种辅助诊断的手段［1］。而大疱性类天疱疮（BP）IgG亚型以IgG1和IgG4为主，妊娠性类天疱疮IgG亚型尚存争议，既往认为主要为IgG1和IgG3。Patton等［2］研究提示，以IgG4亚型为主，阳性率可达100%，IgG2、IgG1、IgG3阳性率分别占70%、50%、40%。在寻常型天疱疮患者中以IgG1和IgG4为主，在疾病活动期，IgG1和IgG4明显升高，在疾病缓解期两者均降低，尽管IgG4下降幅度较IgG1明显，但两者比值并未出现逆转，IgG1/IgG4在疾病活动期与缓解期比值分别为1∶2.80和1∶1.99［3］。在地方落叶型天疱疮患者发病早期及流行区域正常人血中的早期抗体为IgG1，而IgG4的出现则是疾病进展的重要提示；副肿瘤型天疱疮中抗Dsg3 IgG抗体亚型主要为IgG1和IgG2［4］。

由于每种亚型表达特定的功能，相应自身免疫性大疱病IgG亚型的不同也会影响疾病的表型，IgG1和IgG3可以像激活补体一样激活所有类型Fc受体，它们多是通过蛋白抗原激活转化而来，而IgG4通常是由于慢性抗原刺激而产生，糖类抗原可诱导免疫球蛋白转化为IgG2，但其Fc受体结合受限，激活补体的能力较弱［5］。IgG4可以诱导白细胞依赖性组织损伤，但其效力较 IgG1 弱［6］。

二、IgA

IgA分为IgA1和IgA2两种亚型，其在机体的免疫防御中起着重要的作用，血液和黏膜组织的IgA不同，IgA主要为血液中的IgA，而在自身免疫性大疱病中，与IgA相关的主要为IgA天疱疮、线状IgA大疱性皮病（LABD）和疱疹样皮炎，在其他自身免疫性大疱病中也存在IgA抗体，如，IgG/IgA天疱疮，此型认为是寻常型或落叶型天疱疮与IgA天疱疮的重叠，可能与内脏恶性肿瘤相关［7］。但IgA在这些疾病中的确切作用机制尚不清楚。

IgA天疱疮是一种水疱脓疱性疾病，可分为角层下脓疱性皮病型（SPD）和表皮内嗜中性皮病型（IEN），SPD型的靶抗原为桥粘素蛋白（Dsc1），而IEN型的靶抗原尚不清楚，可能为非桥粒细胞表面蛋白［8］。LABD的IgA抗体有多种靶抗原，BP180、BP230、LAD285、LAD97、200、160/170、120/140、Ⅶ型胶原等抗原，其中LAD97是LAD-1（120）抗原的分解产物，而LAD-1是BP180外功能单位的一部分。IgA抗体通过与受体结合，同样可引起粒细胞迁移，从而引起疾病的发生［9］。

尽管IgA2也参与反应，但与LABD中LAD97抗原反应的IgA亚型主要为IgA1［10］，疱疹样皮炎IgA同样以IgA1为主，疱疹样皮炎患者没有结合于皮肤基底膜成分的循环自身抗体，但存在谷物诱导的抗表皮转谷氨酰胺酶（epidermal transglutaminase，eTG）循环IgA抗体，患者长期控制饮食后IgA抗体可减少至消失，若重新食用谷类食物，抗体可再次出现，因此，可通过检测抗eTG循环IgA抗体来监测疾病活动度（主要对饮食控制的依从性）；而对于伴有选择性IgA缺陷的疱疹样皮炎患者，IgG抗肌内膜抗体和抗转谷氨酰胺酶抗体可用来监测病情［11］。

三、IgE

与皮肤病相关的IgE是位于皮肤下结缔组织内血管附近的肥大细胞上，虽然它的含量很低，但可以引起强烈的免疫反应，当相应抗原与IgE结合后会引起肥大细胞释放多种炎症介质及趋化因子，从而募集补体和巨噬细胞来清除病原体。尽管IgG在大疱性类天疱疮中发挥着举足轻重的作用，但不能解释疾病早期嗜酸性海绵水肿及皮损周围嗜酸性粒细胞浸润［12-13］，为了更清楚地了解其在发病中的作用，近年来对于IgE与自身免疫性大疱病的研究不断深入，新的动物模型也随之建立［14］，从而证明了BP患者相应表现，如瘙痒性荨麻疹样红斑、嗜酸粒细胞浸润与IgE密切相关［15］。

Fania等［16］发现BP患者血清中的 IgE主要结合于BP230的COOH末端，少部分结合于BP180的NC16A域，同时在与老年瘙痒性皮肤病对比时提示，BP患者血清中自身抗体IgE可能参与疾病早期发病过程。Moriuchi等［17］发现，IgE沉积对于预测疾病病程、严重程度、预后并没有太大帮助，其与无IgE沉积患者相比在上述方面差异无统计学意义。而Kamiya等［18］发现IgE抗BP180抗体随病情变化而波动，和疾病活动度一致。但IgE抗BP180抗体和IgE抗BP230抗体滴度与循环血液中嗜酸粒细胞水平无相关性［19］。

尽管如此，IgE参与BP疾病早期过程为治疗提供了新的思路［20］，奥马珠单抗（Omalizumab）是人源化单克隆抗体，可以抑制IgE与FcεRI（IgE高亲和受体）结合，美国食品药品监督管理局已批准该药治疗严重难治性哮喘，已有将该药治疗严重难治性BP成功的报道［21-22］。随着研究的不断深入，将会有新的药物治疗BP。

四、IgM

IgM占体内血清免疫球蛋白的5%～10%，参与体内的初次免疫应答，有很强的激活补体的能力。若血液中出现IgM通常意味着近期存在感染，可以推测，IgM在疾病的发展早期起着一定的作用，而其在自身免疫性大疱病中的作用却与众不同。尽管IgM没有上述其他种类免疫球蛋白显著的致病性，同样在自身免疫性大疱病中占有一席之地。在巴西落叶型天疱疮和落叶型天疱疮中，除了存在IgG抗桥粒芯糖蛋白1自身抗体外，Diaz等［23］研究发现，在流行区环境中的巴西落叶型天疱疮患者血清中IgM抗桥粒芯糖蛋白1较其他天疱疮表型及迁徙到其他地方的落叶型天疱疮患者更为常见，＞50%的巴西落叶型天疱疮患者存在IgM抗桥粒芯糖蛋白1，同时在流行区的健康者中IgM抗桥粒芯糖蛋白1同样很高，提示可能存在反复的环境中抗原的暴露引起IgM和IgG反应，从而诱发巴西落叶型天疱疮。IgM抗桥粒芯糖蛋白1自身抗体是巴西落叶型天疱疮的独特标志，也是与巴西落叶型天疱疮相联系的环境抗原的极好提示。

在表皮下水疱病中，基底膜带IgM免疫荧光阳性对于诊断无太大意义。Velthuis等［24］发现，基底膜带IgM免疫荧光阳性同样可以发生在健康人，在正常人、BP患者和LABD患者中出现这种现象的概率分别为0.9%、1.2%、0.01%。Arbache等［25］总结10年水疱病免疫荧光结果发现，BP患者、EBA患者、LABD患者出现基底膜带IgM免疫荧光阳性的概率分别为6%、21%、6.6%。有自身免疫性大疱病并发γ丙种球蛋白血症的报道［26］，此时患者可出现基底膜带IgM沉积，但此种水疱病不同与一般意义的水疱病，这种水疱病多表现为皮肤脆性增加、水疱形成，但没有炎症基底，一般不累及黏膜，血液中不能检测到抗基底膜带相关抗体，如，抗BP180、BP230、层粘连蛋白5或Ⅶ型胶原等抗体，基底膜带沉积的IgM与血液中的IgM一致，为单克隆IgM-κ，治疗上需要口服大剂量糖皮质激素控制病情。

五、结语

虽然免疫球蛋白与自身免疫性大疱病之间的关系仍存在争议，但随着研究的不断深入，免疫球蛋白在自身免疫性大疱病中的功能及其相互作用将得到进一步的阐述，同时也为自身免疫性大疱病的诊断与治疗提供新的思路和方法。

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Immunoglobulins in autoimmune bullous diseases

Yu Ling,Feng Suying
Department of Dermatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

As one of active immune effector molecules,immunoglobulins play an important role in the pathogenesis,diagnosis and treatment of autoimmune bullous diseases.Human immunoglobulins can be divided into 5 categories,including IgG,IgA,IgM,IgD and IgE,and all of them participate in and play different roles in the pathogenesis of autoimmune bullous diseases except IgD.IgG can induce the formation of blisters by activating complements and leukocytes as well as by releasing proteolytic enzymes,and different subtypes of IgG differ in biological activities.IgA can cause granulocyte migration and lead to the formation of blisters and pustules.IgE is associated with urticaria-like erythema and eosinophil infiltration.IgM is usually seen in Brazilian pemphigus foliaceus.These findings may provide new ideas for the diagnosis and treatment of autoimmune bullous diseases.

Skin diseases,vesiculobullous;Immunoglobulins;Antibodies;Autoimmunity;Diagnosis

Feng Suying,Email:fengsuying@medmail.com.cn

2015-05-15）

（本文编辑：吴晓初）

冯素英，Email：fengsuying@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.01.022