乳腺癌免疫治疗新策略

虞林玉，李慕鹏，旷达彬，张聪敏，陈小平

(1.中南大学湘雅医院临床药理研究所，湖南 长沙　410008；2.中南大学临床药理研究所，遗传药理学湖南省重点实验室，湖南 长沙　410078)



乳腺癌免疫治疗新策略

虞林玉1,2，李慕鹏1,2，旷达彬1,2，张聪敏1,2，陈小平1,2

(1.中南大学湘雅医院临床药理研究所，湖南 长沙410008；2.中南大学临床药理研究所，遗传药理学湖南省重点实验室，湖南 长沙410078)

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.08.001

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，目前乳腺癌治疗以包括手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗在内的综合治疗为主。随着细胞生物学、分子生物学、免疫学的发展，免疫治疗成为乳腺癌治疗的新领域。该文对肿瘤疫苗、双特异性抗体、检查点抑制剂及共刺激分子激动剂等乳腺癌免疫治疗新策略进行综述。

乳腺癌；免疫治疗；肿瘤疫苗；双特异性抗体；检查点抑制剂；共刺激分子；细胞因子治疗

乳腺癌是全球女性群体中最为常见且致死率较高的一种恶性肿瘤，2012年的发病和死亡人数分别达170万例和52万例，占女性癌症发病率和病死率的25%和15%[1]。乳腺癌的临床表现主要为乳腺肿块、疼痛和腋窝淋巴结肿大。乳腺癌发病风险因子主要为生殖和内分泌因素，如口服避孕药和未生育、家族史，此外成年后肥胖和过量酒精摄入也将增加发病风险[2]。

乳腺癌治疗的常规手段包括局部手术治疗、内分泌治疗、放疗、化疗。乳腺癌是一种具免疫原性的肿瘤，乳腺癌细胞表达人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)和黏蛋白-1(mucoprotein 1，MUC1)等多种标志性肿瘤相关抗原。分子靶向治疗是乳腺癌治疗的有效手段之一，曲妥珠单抗可明显改善HER-2阳性乳腺癌患者的预后，为后期的靶点免疫治疗指明了方向。随着肿瘤疫苗、双特异性抗体研究的深入开展，其抗肿瘤疗效也获得了许多可喜的进展[3]。

目前，学界普遍认为存在于乳腺癌微环境中的免疫细胞可有效促进与抑制肿瘤的生长，可作为较好的预后指标。乳腺癌免疫微环境中的免疫细胞以T淋巴细胞为主，约占70%～80%，其余由B淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞以及抗原呈递细胞等组成[4]。T细胞由初始状态向原始效应T细胞和效应记忆T细胞转化及其转化的强度，取决于抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)和T细胞之间3类分子信号的综合作用。首先是B7家族的免疫检查点信号，B7-1(CD80)/B7-2(CD86)与CD28/CTLA-4结合于T细胞活化早期，分别发挥促进和抑制的作用，程序性死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)信号是B7家族新成员，在T细胞活化后发挥抑制作用；第二种是诱导性共刺激分子(ICOS)/CD40通路以及OX40/4-1BB通路信号，前者促进Th2反应和T细胞依赖性体液免疫，后者促进CD4+和CD8+T细胞的活化；第三种来自溶解性细胞因子。肿瘤细胞在与免疫微环境的相互作用中或被完全消灭，或形成免疫逃避成长为肿瘤。形成免疫逃逸的机制包括：缺少主要组织相容性复合物Ⅰ(major histocompatibility complexⅠ，MHCⅠ)的表达、肿瘤抗原的丢失或突变、抗原结合及呈递受阻、T细胞受体(T cell receptor,TCR)信号及共刺激信号的破坏以及细胞因子合成的阻碍等[3]。

本文对肿瘤疫苗、双特异性抗体、检查点抑制剂及共刺激分子激动剂等乳腺癌免疫治疗的新策略进行综述。

1　肿瘤疫苗

肿瘤疫苗主要通过介导表达有肿瘤特异性抗原的活化APC,激活内在T细胞，从而对表达有相应抗原的肿瘤发挥免疫排斥作用。一个真正成功的疫苗除了可激活免疫系统外，还能应对多变的肿瘤靶点，或者靶向某个在肿瘤发生发展和转移过程中发挥关键作用的肿瘤标志性抗原[3]。

1.1抗原特异性疫苗HER2和MUC1是乳腺癌抗原研究最多的2个抗原，约25%～30%的乳腺癌患者存在HER2过表达，所有的乳腺癌患者存在MUC1过表达。大部分乳腺癌患者体内特异性靶向HER2或MUC1的T细胞及抗体水平极低，采取设计抗原特异性的疫苗可以放大自有免疫，以达到治疗水平。

1.1.1HER2研究发现195例早期HER2阳性乳腺癌患者在接受由HER2衍生的E75肽疫苗和佐剂GM-CSF联合治疗后，其5年无病生存率较仅接受GM-CSF的治疗组高(89.7%vs80.2%)[5]，复发率(5.6%)较对照组(14.2%)明显降低。GP2肽疫苗与E75相似，而AE37是HER2衍生的MHCⅡ表位肽疫苗，通过靶向CD4+T细胞而发挥功能，将GP2、AE37联合佐剂GM-CSF应用于早期乳腺癌患者疗效较好[6]。除了联合佐剂治疗可提高疗效外，HER2类疫苗与单抗的联合使用也能取得较好的疗效。曲妥珠单抗抵抗的HER2阳性乳腺癌患者接受HER2类疫苗与拉帕替尼治疗后，所有患者HER2特异性抗体增加，8%的患者T细胞也有增加[7]。

1.1.2MUC1MUC1是黏蛋白家族的一员，广泛表达于各种上皮细胞和恶性肿瘤。Theratope是包含MUC1的合成抗原疫苗，一项纳入1 028例转移性乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究发现，Theratope联合内分泌治疗能减缓疾病进程并提高总体生存率[8]。由MUC1酯肽BLP25、免疫佐剂MPL以及三酯组成的L-BLP25联合化疗可增加CD8+T细胞对L-BLP25的免疫效应，发挥免疫调节功能[9]。近期Cai等[10]将来源于MUC1的糖肽序列制成金纳米粒子疫苗进行研究，观察到小鼠体内明显的MHC-Ⅱ介导的免疫反应，且鼠血清具有抗乳腺癌细胞MCF7作用。此外，12例严重转移性乳腺癌患者在接受包含MUC1、CDA及3种T细胞共刺激性分子的联合性疫苗后，其中1例持续完全缓解(>37个月)，4例病情稳定(4～10个月)[11]。

1.2细胞依赖性疫苗疫苗反应需要树突状细胞(dendritic cells，DCs)的呈递，体外合成携带肿瘤抗原的DCs，然后用于患者的免疫治疗，这种直接或间接依赖DCs的作用来呈递肿瘤抗原，激发肿瘤免疫的疫苗即为细胞依赖性疫苗。Lapuleucel-T 由表达HER2融合蛋白的自体人外周血单个核细胞(含APCs)与GM-CSF连接而成，18例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受该疫苗治疗后，1例部分缓解，3例病情稳定[12]。尽管p53的突变率高达30%，但其仍可作为乳腺癌治疗的免疫靶标。研究发现26例转移性乳腺癌患者接受p53 DC疫苗治疗后，其中8例患者达到病情稳定状态,且均具有较强的p53特异性T细胞反应[13]。

2　双特异性抗体

双特异抗体(bispecific antibody，BsAb)具有2条抗原结合臂，能分别与2个靶位相结合，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。目前的研究主要集中于同时靶向T细胞共表达分子CD3和肿瘤标志性抗原的T细胞招募型双特异性抗体，通过结合CD3重定向效应淋巴细胞的细胞毒活性靶向肿瘤靶点，在肿瘤进程中发挥重要作用。

2009年，第一个双特异性抗体卡托索单抗(Catumaxomab)获批准上市，该抗体是一种抗上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)/抗CD3的三功能抗体，可靶向肿瘤细胞，同时又通过结合T细胞受体复合物中的CD3招募效应T细胞，另经由Fcγ受体活化单核细胞、巨噬细胞以及树突状细胞，用于治疗肿瘤恶性腹水。2014年上市的Blinatumomab靶向CD19/CD3，是只有Fv而没有Fc结构的小分子抗体，用于治疗前体B细胞费城染色体阴性的急性淋巴细胞白血病。

用于乳腺癌免疫治疗的双特异性抗体大多处于临床前研究阶段，Ertumaxomab是目前已进入临床研究的靶向HER2/CD3的三功能BsAb，其治疗的有效性在HER2阳性转移性乳腺癌以及ER+或PR+且HER2低表达的乳腺癌中均得到了证实。近期的研究聚焦于将双特异性抗体与活化的T细胞(activated T cell，ATC)连接后，用于肿瘤的免疫治疗。在一项纳入了23例转移性乳腺癌患者的Ⅰ期临床研究中，研究人员采用连ATC的抗HER2/CD3 BsAbs与IL-2及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子联合治疗方案，经14.5周的治疗后，没有发现任何剂量限制性毒性，59.1%的患者疾病稳定， HER2 3+与HER2 0-2+患者的OS分别为57.4月和27.4月[14]。

3　免疫检查点抑制剂

肿瘤的遗传学改变使得免疫系统可识别大量的免疫原性靶点，然而肿瘤中失调的通路可抑制该适配性免疫系统的功能，研究将介导这些通路的细胞表面分子定义为“免疫检查点”，这些受体或配体在肿瘤微环境中多呈高表达状态。临床研究显示，检查点抑制剂在黑色素瘤和非小细胞肺癌等多种肿瘤中具有巨大的治疗潜力[15-16]。

3.1CTLA-4抑制剂CTLA-4是最先被证实阻断后能够增强抗肿瘤免疫的一种免疫检查点，其机制涉及T细胞的活化过程。CTLA-4在T细胞活化后表达逐渐上调，对免疫效应发挥反馈性抑制作用。Ipilimumab和 Tremelimumab是2个靶向于CTLA-4，阻断下游抑制性信号的单克隆抗体。Ipilimumab可明显改善黑色素瘤患者的OS，2011年经美国FDA批准用于转移性黑色素瘤治疗[16]。Tremelimumab于2015年被授予恶性间皮质瘤治疗孤儿药地位，同时该药物已经在多种肿瘤中进行试验，并得到较好疗效[17]。

CTLA-4抑制剂的主要不良反应为T细胞活化增强而产生的免疫相关不良反应，包括垂体炎、甲状腺炎、结肠炎、肝炎等，这些不良反应可能与CTLA-4在调节性T细胞，以及皮肤、肠、肝脏等多种组织器官中的高表达有关[18]。

乳腺癌治疗研究方面，一项纳入26例荷尔蒙阳性转移性乳腺癌患者的Ⅰ期临床试验中，根据3～10 mg·kg-1的给药剂量，每28 d或90 d给予受试者Tremelimumab同时服用依西美坦25 mg·d-1。大多数治疗相关的不良反应都比较温和， Tremelimumab与依西美坦合用的最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)为每90 d 6 mg·kg-1，有11例受试者(42%)病情稳定，在大多数患者中，治疗效果与增加外周CD4+和CD8+T细胞表达诱导性共刺激分子(inducible co-stimulator，ICOS)及明显提高ICOS+T 细胞与Foxp3+调节性T细胞比例有关[19]。

3.2PD-1/PD-L1抑制剂PD-1通路是肿瘤治疗的重要靶点，其配体是PD-L1(CD274或B7-H1)和PD-L2(CD273或B7-DC)。PD-1广泛表达于CD4+/CD8+T细胞、B细胞、NK细胞及调节性T细胞等多种免疫细胞，故多数研究将PD-L1作为研究PD-1/PD-L1靶向治疗反应性的标志物。约20%～30%的乳腺癌表达PD-L1，多见于三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，而多种乳腺癌亚型均有PD-L1 mRNA的表达[20]。PD-1/PD-L1抑制剂临床受益程度与PD-L1的表达水平有关，然而有研究表明PD-L1阴性肿瘤也可获益[21]。PD-1/PD-L1抑制剂的不良反应发生率相对CTLA-4抑制剂较低，多为1～2级，这可能与PD-L1仅表达于肿瘤和活动性炎症中有关，PD-1/PD-L1结合信号倾向于抑制效应阶段的免疫反应[18]。

Nivolumab是首个进入临床研究的PD-1抗体，对31%的黑色素瘤患者有效，平均OS为16.8个月[22]，经US FDA批准用于转移性鳞状细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的治疗。Pembrolizumab是最近FDA批准上市的PD-1抗体药物，用于治疗PD-L1阳性的NSCLC。已有的动物模型研究结果表明，PD-1/PD-L1抑制剂治疗乳腺癌的前景较好[23]。Pembrolizumab在PD-L1+转移性TNBC患者中反应率为18.5%，在PD-L1+/ER+的转移性乳腺癌的反应率为12%[24]。2种新型PD-L1抗体(atezolizumab和avelumab)的研究也有报道。Atezolizumab在PD-L1阳性转移性TNBC中的反应率19%，24周无进展生存率27%[25]；Avelumab在TNBC亚型中反应率8.6%，ER+/HER2-及ER+/HER2+两亚型的反应率分别为2.8%和3.8%[26]。

4　激动性抗体

4.1LAG-3淋巴细胞激活基因-3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3)表达于活化的T细胞，与MHCⅡ具高亲和性，是一种免疫负调控因子。LAG-3的融合蛋白IMP321为一种APC活化剂，30例转移性乳腺癌患者每2周皮下给予IMP321，同时每天给予80 mg·m-2的紫杉醇，持续6个周期，未见IMP321相关的不良反应，6个月无进展生存率达90%[27]。4.2OX40OX40(TNFRSF4, CD134)主要表达于活化的CD4+或CD8+T细胞表面，一般在T细胞识别特异性抗原后瞬间表达且逐渐上调，是TNF超家族的一员。OX40与APC上的配体结合将会产生一个强大的共刺激信号，促进T细胞活化，同时抑制调节性T细胞的功能。基于临床前研究的良好效果，Curti等[28]开展的OX40激动剂的Ⅰ期临床研究表明，晚期癌症患者单次给药治疗后的毒性基本可接受，并且30例患者中有12例至少1处转移灶退化[28]，此OX40抗体与化疗放疗联合应用的临床研究正在进行，包括用于治疗乳腺癌晚期患者。

5　细胞因子治疗

细胞因子是一类调控免疫功能的信使蛋白，在肿瘤微环境中能够对肿瘤进程产生深远的影响。干扰素、白介素及生长因子等已广泛应用于肿瘤的治疗。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)可通过与死亡受体(death receptor，DR)结合,特异性诱导肿瘤细胞凋亡，其与第二代组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA联合使用对乳腺癌细胞MCF-7的生长具有协同抑制作用[29]。粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)生物制品Filgrastim和Pegfilgrastim主要用于预防化疗后肿瘤病人免疫力低下引起的恶性感染[30]。

6　结语

肿瘤免疫微环境在肿瘤组织产生一种局部的免疫效应，一方面通过免疫介导的细胞凋亡抑制肿瘤生长，另一方面建立炎性环境促进肿瘤进程，使肿瘤可逃脱免疫监控得以生长。现代免疫治疗在乳腺癌治疗中还处于初级阶段，然而，检查点抑制剂，以及其他一些新型的疫苗、激动性抗体、肿瘤微环境靶向的药物正在迅速发展当中。预计这些新型免疫治疗策略将改变乳腺癌治疗方式，并最终改善乳腺癌患者的治疗现状。

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New immunotherapy strategies in breast cancer

YU Lin-yu1,2, LI Mu-peng1,2, KUANG Da-bin1,2, ZHANG Cong-min1,2, CHEN Xiao-ping1,2

(1.DeptofClinicalPharmacology,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410008,China;2.InstituteofClinicalPharmacology,CentralSouthUniversity,HunanKeyLaboratoryofPharmacogenetics,Changsha410078,China)

Breast cancer is the principal cause of death in malignancy women, usually treated with the combination of surgery, chemotherapy, radiotherapy and endocrinotherapy. With the development of cell biology, molecular biology, immunology, immunotherapy becomes a new field of breast cancer treatment. In this review, we discuss new findings in breast cancer immunotherapy, including recent successes with bispecific antibodies and immune checkpoint blockade. We also discuss therapeutic cancer vaccines and highlight several additional immunotherapy modalities in early stages of development.

breast cancer; immunotherapy; cancer vaccines, bispecific antibodies; immune checkpoint blockade；co-stimulator;cytokine therapy

2016-04-11,

2016-05-03

国家科技部“重大新药创制”科技重大专项(No 2013ZX09509107);国家自然科学基金资助项目(No 81422052，81373489，81170091)；湖南省杰出青年基金资助项目(No 13JJ1010)

虞林玉(1991-)，女，硕士生，研究方向：药物基因组学与个体化医学，E-mail: yulinhui19910530@163.com；

陈小平(1974-)，女，博士，研究员，博士生导师，研究方向：药物基因组学与个体化医学，通讯作者，E-mail: chenxp74@hotmail.com

A

1001-1978(2016)08-1037-04

R-05； R392.11；R457.2；R737.905

网络出版时间：2016-7-19 10:43网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160719.1043.002.html

◇讲座与综述◇