半乳糖凝集素-3与心力衰竭的研究进展

徐晓晓综述,贾如意、王涛审校

综述

半乳糖凝集素-3与心力衰竭的研究进展

徐晓晓综述,贾如意、王涛审校

目前,脑钠肽/N末端脑钠肽前体(BNP/NT-proBNP)对心力衰竭的诊断已获得充分肯定,但其能否指导治疗,临床研究结果并不一致,专家意见分歧。半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是近几年出现的一种新的生物标志物,其水平可能与心力衰竭患者的病死率成正相关,其浓度与心肌纤维化成正比,对心力衰竭的诊断及指导治疗的价值日益突出。

综述; 半乳糖凝集素-3;心力衰竭;心肌纤维化

随着人们生活水平的提高及社会老龄化的进展,心血管疾病所占的比例越来越大,而心力衰竭则成为各种心血管系统疾病进展的最后阶段。目前对心力衰竭的诊断主要依靠对患者病史、症状、体征及生物标志物的综合分析。心脏具有一定的代偿能力,因此心脏结构与功能的变化早于患者出现相应的临床症状及体征,及时识别这些患者并评价预后有重要的临床价值。在心肌损伤、心肌炎症反应及心肌重塑的过程中,会产生一系列的生物标志物[1]。因此,生物标志物的检测对于心力衰竭患者来说尤为重要。自从30年前心脏的神经内分泌功能被发现以来[2],关于这一主题的实验及研究大量展开。其中,脑钠肽(BNP)及N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是目前诊断心力衰竭及判断心力衰竭预后的金标准。近几年,半乳糖凝集素-3作为一种新兴的心力衰竭标志物在心力衰竭中展现出日益突出的作用。

1 半乳糖凝集素-3的概况

半乳糖凝集素-3的结构:de Boer等[3]研究发现, LGALS3基因和ABO基因与血液中半乳糖凝集素-3水平有关,其编码基因定位于14q21-q22,由5个内含子和6个外显子组成。半乳糖凝集素-3主要存在于细胞质中,是一种由活化的巨噬细胞分泌的可溶性的β半乳糖结合蛋白。它的主要功能是结合并激活来自胶原与瘢痕组织的纤维原细胞[4]。半乳糖凝集素-3是半乳糖凝集素家族中的一员,其相对分子质量为29～35 ku,由串联重复序列短氨基酸构成。半乳糖凝集素家族均含有由约130个氨基酸组成的结构保守的糖识别结构域(CRD),除此之外,半乳糖凝集素-3还包含由富含甘氨酸和脯氨酸的9个氨基酸残基构成的N末端,因此可以形成寡聚体,也是其保持完整生物活性所必需的[5]。

半乳糖凝集素-3的生物学活性:在2006年以前,半乳糖凝集素-3主要在肿瘤的扩散、浸润和转移领域广泛研究[6]。之后,半乳糖凝集素-3作为心力衰竭诊断和预后的标志物被提出。半乳糖凝集素-3还可能与动脉粥样硬化斑块的不稳定性相关,有研究显示血清半乳糖凝集素-3 水平与冠心病患者冠状动脉病变程度呈正相关[7,8]。半乳糖凝集素-3与细胞表面受体和糖蛋白相互作用,刺激跨膜信号通路导致很多生理及病理的改变,包括炎症和纤维化。半乳糖凝集素-3通过刺激巨噬细胞、成纤维细胞等促使细胞增殖并分泌原骨胶原Ⅰ,原骨胶原Ⅰ不可逆的相互结合形成胶原蛋白从而导致心肌纤维化形成[9]。半乳糖凝集素-3还与很多生物进程有关,如细胞和细胞及细胞和细胞外基质的黏附、细胞生长和分化、信号传输、细胞凋亡及血管形成等。因此,半乳糖凝集素-3与发育调节、免疫反应、肿瘤发生、肿瘤生长和代谢有关[10]。半乳糖凝集素-3主要由活化的巨噬细胞产生和分泌,主要通过糖识别结构域连接到不同的配体上发挥作用[11]。它可促进巨噬细胞释放介质,使单核细胞的趋化性增强,扩大促炎因子,又可促使巨噬细胞活化;当组织遭到破坏时,半乳糖凝集素-3主要通过介导器官瘢痕形成、组织纤维化使受损的组织得到修复,因而它是组织纤维化的重要机制;而且,半乳糖凝集素-3尚可调节免疫应答[4]。

2 半乳糖凝集素-3与心力衰竭

半乳糖凝集素-3可判断心力衰竭的预后:半乳糖凝集素-3在心力衰竭发生之前就已经表达,因此对于预测和防止疾病进展非常有用。在美国已批准将半乳糖凝集素-3作为心力衰竭患者判断预后的指标,并且已经应用于临床。 Fermann等[12]研究发现,半乳糖凝集素-3水平高的急性心力衰竭患者,30天不良心血管事件的发生率较高。此外,半乳糖凝集素-3水平可能与心力衰竭患者的病死率成正相关,而且相对于左心室射血分数下降心力衰竭患者而言,对于左心室射血分数正常心力衰竭患者的预后价值更大。de Boer等[13]研究发现加倍的半乳糖凝集素-3水平与心力衰竭患者的住院率及死亡率明显相关。McCullough等[14]还发现无论临床症状、体征及实验室检查结果如何,半乳糖凝集素-3水平>25.9 ng/ml是心力衰竭快速进展、住院以及死亡的前兆。半乳糖凝集素-3的水平与心肌纤维化有很大的关系,而且其浓度与心肌纤维化的程度成正比[1]。Sharma等[15]研究发现将半乳糖凝集素-3注入正常小鼠的心外膜中导致了心肌重塑。因此,半乳糖凝集素-3可作为心力衰竭进展及判断预后的指标,根据其升高的程度判断心力衰竭进展的程度,从而早期进行干预防止患者病情恶化,进而减少远期病死率。

半乳糖凝集素-3可指导心力衰竭的治疗:与BNP不同,半乳糖凝集素-3不能检测心力衰竭的治疗效果,但其可指导心力衰竭的治疗。半乳糖凝集素-3不仅是心力衰竭严重程度的标志物,而且也是心力衰竭进展的中介物。醛固酮的有害作用可能通过半乳糖凝集素-3表达,有数据表明,醛固酮阻滞剂对于有高水平半乳糖凝集素-3的患者更有利[3]。醛固酮与半乳糖凝集素-3之间的关系尚需我们进一步研究证实。Gullestad等[16]研究发现,在服用罗苏伐他汀的心力衰竭患者中,血浆中半乳糖凝集素-3水平低的患者具有较低的死亡率和再住院率,但对于高水平半乳糖凝集素-3患者没有益处。因此,可根据心力衰竭患者的血浆半乳糖凝集素-3的水平制定不同的治疗策略。其它心血管治疗药物是否与半乳糖凝集素-3水平有着密切的联系尚需我们进一步的研究证实。

半乳糖凝集素-3抑制剂与心力衰竭:早在2004年, Sharma等[15]报道心包内注入半乳糖凝集素-3引起心脏巨噬细胞浸润,从而导致心脏结构改变和功能障碍。因此,很多研究将半乳糖凝集素-3作为开发新治疗策略的目标以防止半乳糖凝集素-3的有害影响。半乳糖凝集素-3的抑制剂N-乙酰-丝氨酰-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸(Ac-SDKP),是一种天然的四肽, 对于高血压及心肌梗死后心力衰竭的患者,可阻止和逆转心脏的炎症反应和胶原沉积[17]。有研究显示[17],Ac-SDKP还可阻止心肌肥厚和肺淤血,而且它还能提高心脏的收缩及舒张功能。Ac-SDKP的有益效应可能是通过抑制TGF-β/Smad3信号通路,因为半乳糖凝集素-3显著增加TGF-β的表达,并且在左心室有Smad3活跃,而Ac-SDKP阻止这些影响。长期以来证明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)改善心脏功能,常与减少胶原沉积有关。Ac-SDKP只能通过ACEI水解,ACEI的抗纤维化作用可能通过抑制Ac-SDKP降解而发挥作用[18]。在体内,ACEI使Ac-SDKP的血浆浓度增加4～5倍,而在体外可抑制Ac-SDKP的水解达90%～99%。因此,Ac-SDKP的增加可能对ACEI的抗纤维化作用做出了重大贡献。综上所述,半乳糖凝集素-3抑制剂-Ac-SDKP,可能代表一个阻止心力衰竭进展的有潜力的治疗策略,需要我们进一步的探索。

3 BNP/NT-proBNP联合半乳糖凝集素-3在心力衰竭的诊断和治疗中的应用

BNP与心脏容量负荷成正相关,而半乳糖凝集素-3与容量负荷无关,二者反应的是心力衰竭过程中两种不同的病理生理变化。在急性心力衰竭的评估中,发现将半乳糖凝集素-3与BNP联合诊断急性心力衰竭优于两者单独的诊断价值[19]。de Boer等[13]还发现半乳糖凝集素-3与BNP结合判断心力衰竭的预后价值高于二者单独的价值。有研究显示[20],在心力衰竭的诊断中,半乳糖凝集素-3比BNP/NT-proBNP更敏感,但其特异性不如BNP/NT-proBNP,二者在准确性上没有差异。Chen等[21]研究显示,BNP/NT-proBNP和半乳糖凝集素-3对心力衰竭的诊断价值相似。综合分析,半乳糖凝集素-3对心力衰竭的诊断价值并不逊于BNP,造成以上结果差异的原因可能为样本量较少,因此BNP/NT-proBNP联合半乳糖凝集素-3对心力衰竭的联合诊断价值尚需要大规模的临床研究。

4 小结

BNP/NT-proBNP和半乳糖凝集素-3是重要的心力衰竭标志物,将二者联合或许可提高临床诊断心力衰竭的准确性,但尚需大规模的临床研究。传统的诊断心力衰竭的方法容易受主观影响,生物标志物为临床心力衰竭患者的发现提供方便、客观、安全的理论指导。生物标志物不同,所反应的心力衰竭发生和进展的机制也不一样。因此,根据心力衰竭标志物的水平可以制定个体化的治疗方案。虽然目前心力衰竭的治疗已经取得了很大的进步,但也有近50 %的心血管疾病患者死于心力衰竭。因此,早期诊断和治疗在提高心力衰竭患者的生存时间和生活质量上尤为重要。

由于半乳糖凝集素-3是反映心肌纤维化的指标,而心肌纤维化是不可逆的,因此半乳糖凝集素-3的水平可以作为心力衰竭患者病情是否进展的指标。对于心力衰竭患者应制定个体化的监测方案,首次入院时测定半乳糖凝集素-3水平,以此作为基础值,定期复查半乳糖凝集素-3水平,并与其基础值做比较,若升高则说明心力衰竭处于进展状态。进而在心力衰竭出现临床症状前进行积极干预,从而减少心力衰竭患者的住院率,并减少其远期死亡率。目前,在心力衰竭的生物标志物研究领域,已经提出将BNP/NT-proBNP与半乳糖凝集素-3水平相结合诊断与治疗心力衰竭,但关于半乳糖凝集素-3基础值的提出及心力衰竭个体化治疗方案的研究甚少。因此,半乳糖凝集素-3能否成为像BNP和NT-ProBNP一样常规检测心力衰竭的生物标志物,尚需我们长期大规模的研究。

[1] Gaggin HK, Januzzi JL。 Biomarkers and diagnostics in heart failure。 Biochimicaet Biophysica Acta, 2013, 1832: 2442-2450.

[2] Clerico A, Giannoni A, Vittorini S, et al。 Thirty years of the heart as an endocrine organ: physiological role and clinical utility of cardiac natriuretichormones。 Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2011, 301: H12-20.

[3] de Boer RA, Edelmann F, Cohen-Solal A, et al。 Galectin-3 in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail, 2013, 15: 1095-1101.

[4] Hsu DK, Chen HY, Liu FT。 Galectin-3 regulates T-cell functions。 Immunol Rev, 2009, 230: 114-127.

[5] 贾克刚。 心力衰竭的新兴标志物-半乳糖凝集素3. 中华检验医学杂志, 2013, 36: 506-510.

[6] Nakahara S, Oka N, Wang Y, et al。 Characterization of the nuclear import pathways of Galectin-3. Cancer Res, 2006, 66: 9995-10006.

[7] 秦月, 杨军, 仲琳。 半乳糖凝集素-3与动脉粥样硬化不稳定斑块的研究进展。 中国循环杂志, 2015, 2: 184-186.

[8] 秦月, 仲琳, 杨军。 冠心病患者冠状动脉病变程度与半乳糖凝集素-3 水平的相关性分析。 中国循环杂志, 2015. 5: 442-445.

[9] Chowdhury P, Kehl D, Choudhary R, et al。 The use of biomarkers in the patient with heart failure。 Curr Cardiol Rep, 2013, 15: 372.

[10] Hrynchyshyn N, Jourdain P, Desnos M, et al。 Galectin-3: A new biomarker for the diagnosis, analysis and prognosis of acute and chronic heart failure。 Arch Cardiovasc Dis , 2013, 106: 541-546.

[11] Beiras-Fernandez A, Weis F, Rothkopf J, et al。 Local expression of myocardial galectin-3 does not correlate with its serum levels in patients undergoing heart transplantation. Ann Transplant, 2013, 18:643-650.

[12] Fermann GJ, Lindsell CJ, Storrow AB, et a1. Galectin 3 complements BNP in risk stratification in acute heart failure。Biomarkers, 2012, 17: 706-713.

[13] de Boer RA, Lok DJ, Jaarsma T, et al。 Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Ann Med, 2011, 43: 60-68.

[14] McCullough PA, Olobatoke A, Vanhecke TE。 Galectin-3: a novel blood test for the evaluation and management of patients with heart failure。 Rev Cardiovasc Med, 2011, 12: 200-210.

[15] Sharma UC, Pokharel S, van Brakel TJ, et al。 Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction. Circulation, 2004, 110: 3121-3128.

[16] Gullestad L, Ueland T, Kjekshus J, et al。 Galectin-3 predicts response to statin therapy in the controlled rosuvastatin multinational trial in heart failure(CORONA)。 Eur Heart, 2012, 33: 2290-2296.

[17] Liu YH, D' Ambrosio M, Liao TD, et al。 N-acetyl-seryl-aspartyllysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin. Physiol Heart Circ Physiol, 2009, 296: H404-H412.

[18] Rousseau A, Michaud A, Chauvet MT, et al。 The hemoregulatory peptide N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro is a natural and specific substrate of the N-terminal active site of human angiotensin converting enzyme。 J Biol Chem, 1995, 270: 3656-3661.

[19] Shah RV, Chen-Tournoux AA, Picard MH, et al。 Galectin-3, cardiac structure and function, and long-term mortality inpatients with acutely decompensated heart failure。 Eur J Heart Fail, 2010, 12: 826-832.

[20] Yin QS, Shi B , Dong L, et al。 Comparative study of galectin-3 and B-type natriuretic peptide as biomarkers for the diagnosis of heart failure。 J Geriatr Cardiol, 2014, 11: 79-82.

[21] Chen K, Jiang RJ, Wang CQ, et al。 Predictive value of plasma galectin-3 in patients with chronic heart failure。 Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17: 1005-1011.

2015-12-28)

(编辑:汪碧蓉)

250031 山东省济南市,泰山医学院济南临床学院 济南市心血管病研究所 济南市第四人民医院 心血管一科

徐晓晓 硕士研究生 主要从事心力衰竭的诊断与治疗 Email:fendou0725@126.com 通讯作者:贾如意 Email:jrycardiology@163.com王涛:Email:wangtao3717@163.com

R541

A

1000-3614(2016)10-1034-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.10.021