乳腺癌溶骨性骨转移的中西医研究进展

刘湘云　陈铿羽　陈　希　何颖贤

广州中医药大学，广东　广州　510405



乳腺癌溶骨性骨转移的中西医研究进展

刘湘云陈铿羽陈希何颖贤

广州中医药大学，广东广州510405

从乳腺癌溶骨性骨转移的危险因素、影响因素、诊断指标和中西医治疗等方面综合论述其研究发展现状，为临床的诊断和治疗提供一定的理论依据，并提出中西医治疗的发展期望。

乳腺癌；溶骨性骨转移；因素；指标；治疗

随着社会环境、人文经济的改变，乳腺癌的发病率愈趋年轻化，也越来越受到人们的重视。乳腺癌最容易远处转移到骨，约有70%的患者在罹患晚期发生骨转移，远超过次常见的肝、肺等部位转移[1-2]。晚期骨转移是降低乳腺癌患者生存率的主要因素，也是女性生命安全的最大威胁之一[3-4]。一旦发生骨转移，疾病即进入不可治愈阶段，中位生存期只有2年，而5年生存率只有20%[4-7]。

乳腺癌骨转移包括溶骨性和成骨性两种可能的发生机制，其中溶骨性骨转移约占所有乳腺癌骨转移患者的65%～75%[8]。由于溶骨性骨转移占乳腺癌骨转移的绝大多数，故本文主要讨论乳腺癌的溶骨性骨转移的研究现状。

1　骨转移的危险因素

乳腺癌可通过血液系统和淋巴系统发生骨转移。因脊椎静脉无静脉瓣, 静脉压低, 故临床上乳腺癌的骨转移可通过肋间静脉与脊椎静脉之间的吻合而发生,可先出现于腔静脉系统的转移之前。其发生的危险因素有以下五种。

①患病年龄：研究显示[9]，年轻乳腺癌患者的骨转移可能性较高, 应提高警惕。

②肿块大小：研究表明[3]，乳腺癌在全身骨扫描中，转移阳性率与肿块大小呈正相关，说明乳腺癌肿块大者肿瘤细胞的侵袭性较强，与血管内皮细胞粘附、穿过血管内皮和基底膜的能力增强，进而较易发生骨转移。

③雌激素受体(ER)：Coleoin等[10]报道,ER阴性或弱阳性的乳腺癌患者易发生骨转移, 而且发生时间较早。

④TopoⅡ基因蛋白：TopoⅡ的表达能够反映肿瘤细胞的增殖活性，研究表明[11-12]乳腺癌骨转移的患者有较高的TopoⅡ基因蛋白的表达。

⑤淋巴结转移：乳腺癌发生淋巴结转移者，肿瘤细胞通过血道转移进而发生骨转移的能力亦增强。

2　溶骨性骨转移的影响因素

乳腺癌发生骨转移是一个十分复杂的过程，涉及多种因子和通路。破骨细胞和肿瘤细胞之间的协同作用，从多个方面推动了乳腺癌溶骨性骨转移发生恶性循环，其造成的两个结果是骨质破坏和肿瘤的生长。其过程可能依赖于：①癌细胞与骨髓中特异性受体配基相互作用，产生靶向骨转移；②肿瘤细胞利用假的骨细胞表型，在骨/ 骨髓组织中存活生长；③骨微环境使肿瘤细胞建立了持久的恶性循环。④干细胞微环境：可以维持肿瘤干细胞处于休眠状态，直到适宜的环境条件下开始活化[12]。

2.1OPC/RANK/RANKL信号通路OPC/RANK/RANKL信号通路在肿瘤转移的过程中是重要参与者[13]。其中，骨微环境中相关作用因子对OPC/RANK/RANKL信号系统产生一定影响，导致成骨细胞OPG表达下降是乳腺癌发生溶骨性骨转移的关键因素。

转移的肿瘤细胞作用于成骨细胞,成骨细胞RANKL表达升高,OPG 表达下降。若此时RANK被激活，则在GM-CSF存在的条件下，RANKL与RANK 结合，诱导并促进破骨细胞活化、成熟，进而加速乳腺癌发生骨转移并破坏骨质。同时，RANK通过NF-κB途径启动破骨细胞，亦促使了骨转移的发生，最终导致乳腺癌特异性溶骨转移[14]。

2.2转化生长因子-β(TGF-β)研究显示[15]，乳腺癌的TGF-β表达比正常乳腺组织更多，特别是在肿瘤的晚期阶段。TGF-β在不同时期对肿瘤的作用也不同。在肿瘤早期，TGF-β对肿瘤细胞具有抑制作用，但在晚期却成为一个促癌因子。肿瘤晚期，TGF-β一方面可以刺激乳腺癌细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)促进成骨细胞的形成和成熟并具有骨吸收活性，另一方面，又能与RANKL结合，促进破骨细胞的增殖、分化，抑制破骨细胞的凋亡，从而加速骨质的破坏。造成“溶骨性骨转移-骨吸收恶性循环”的恶性循环。

2.3肿瘤细胞自身表达的OPG肿瘤细胞自身表达的OPG可与TRAIL竞争性结合, 抑制TRAIL与死亡受体DR4 和DR5 结合引起的肿瘤细胞凋亡, 进而可能促进肿瘤生长和转移[16]。

2.4维生素D正常情况下，维生素D具有抗肿瘤、抗转移的作用。VD可干扰某些生长因子，抑制细胞增殖和血管生成，加速细胞分化和凋亡，从而预防乳腺癌的发生[17]。但在肿瘤晚期，维生素D的代谢及其受体的表达可能被阻断，使得维生素D不足以抗肿瘤。Ooi等[18]研究表明，维生素D的缺乏促进了骨转移、加速骨代谢。这可能是加剧乳腺癌骨转移的因素之一。

2.5乳腺癌细胞和骨微环境的交互作用骨微环境中，IGF-1 /IGF-1受体、肿瘤后期的TGF-β/TGF-β受体、钙离子/钙离子感觉受体、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)及其受体以及磷酸(PO4) /钠依赖磷酸盐转运蛋白(NPT)等的相互作用，共同诱发了破骨细胞的激活，抑制肿瘤细胞的凋亡，促进了乳腺癌的骨转移，且造成了溶骨性骨转移的恶性循环。

3　诊断指标

乳腺癌骨转移病程中，早中期为破骨型改变，晚期可能出现成骨型改变。因此，根据病程的不同时期测定不同指标，可以对临床诊断疾病及疾病分期提供一定的参考依据。

3.1骨吸收指标(用于病程早中期)

3.1.1I 型胶原吡啶交联终肽(ICTP)研究显示[19]，血清ICTP可反映I型胶原的降解速率和骨基质的病理性破坏程度，对乳腺癌骨转移的早期诊断具有重要意义。

3.1.2I 型胶原蛋白交联的氨基末端肽(NTx)血清或尿液中的NTx水平对区分有无骨转移有较高的价值，但其准确性仍有待进一步研究。

3.1.3吡啶酚(PYD) 和脱氧吡啶酚(DPD)李智勇等[20]研究显示，尿DPD/cr 在肿瘤骨转移阳性组显著高于骨转移阴性组(P<0.05)。这表明，DPD可以定量反映骨代谢的变化，提供骨微小转移的信息，对肿瘤骨转移的早期诊断意义重大。

3.1.4抗酒石酸酸性磷酸酶5b(Tracp5b)血清Tracp5b水平可反映骨转移的范围、病情的发展和治疗的效果。

3.1.5骨唾液蛋白(BSP)BSP 可作为潜在的乳腺癌骨转移的诊断和治疗靶标。

3.2骨形成指标(用于病程晚期)

3.2.1骨碱性磷酸酶(bALP)骨转移晚期bALP升高，可用于评价晚期治疗的效果。

3.2.2血清骨钙素(OC)晚期骨基质降解，基质中的OC进入血循环，引起血清OC水平的改变。因此，测定血清OC能反映成骨细胞的活性。

4　西医治疗

乳腺癌对化疗治疗比较敏感，因此，目前化疗仍是乳腺癌术后主要的治疗手段一[3]。但化疗具有一定的副作用，且会给患者带来诸多痛苦，治疗手段缺陷明显。二膦酸盐虽然可以减少骨痛和病理性骨折，改善患者生活质量，但并不能延长癌症患者的生命，治疗效果亦不理想。因此，探索更新更有效的治疗方法迫在眉睫。

事实上，化疗给肿瘤细胞营造了缺氧环境，在这个环境下，CXCR4 表达上调，反而促进了肿瘤细胞的存活和迁移。因此，有效干扰CXCR4 或阻断CXCR4 在癌细胞中的上调方为上策。

此外，活性维生素D药物的补充可能有治疗价值。维生素D可通过直接抑制肿瘤生长、调节骨微环境变化两种途径影响骨转移[21]。但目前维生素D的剂量与乳腺癌死亡风险潜在相关的临界点尚不明确。

5　中医治疗

中医理论认为，“正气存内，邪不可干”，因此，骨转移当因“骨之正气不足”。而肾主骨生髓，故骨之正气不足当责之肾虚，病位在肾。从阴阳角度讲，阳化气，阴成形，阴阳须平调。而骨转移表现为形体的异常，当责之阴；而阴之异，又缘于阳失常。“阳化气”功能失调，阴气无限增长，久而成积。因此，治疗骨转移的关键，在于恢复阳化气的功能，治法上应以温肾为主。

有研究显示[22]，蛇床子—补骨脂药对具有抑制裸鼠乳腺癌骨转移的作用，其中2∶2 比例可能是抑制乳腺癌骨转移、延长生存时间、减少破骨细胞分化、保护骨损伤作用的最佳配伍比例。这为温肾法治疗乳腺癌骨转移提供了一定的依据。

此外，骨转移疼痛也是给骨转移患者带来诸多困扰的并发症之一。从中医角度看，骨转移疼痛有虚实两端：“不通则痛”和“不荣则痛”，病位在肾、肝、脾。其病机多为肾虚、痰凝、血瘀。因此，临床上多采用补肾通络、化痰逐瘀法治疗。朱良春等[23]认为，骨转移癌以肾虚为本，“痰”“瘀”为标，治疗上宜化痰、散结、温阳、通络四法合用。牛维等[24]认为，骨转移癌属中医顽疾重证，处方用药时，适当加用虫类之品，如全蝎、蜈蚣、水蛭等可使疗效更佳。除了药物治疗之外，经鼻给药、中药敷脐、穴位离子导入法、灌肠疗法和巴布剂等在癌性疼痛的治疗中也有一定疗效[25]。

6　展望

乳腺癌因解剖结构和肿瘤细胞的特异性，极易发生骨转移，尤以溶骨性骨转移最突出。乳腺癌骨转移会并发癌性疼痛、病理性骨折等并发症，给患者带来许多痛苦。目前，乳腺癌溶骨性骨转移的发生机制还未明确，尚无疗效理想的治疗药物，相关研究还在不断发展中。未来期待能在干扰或阻断CXCR4上调、探讨活性维生素D的治疗剂量以及中医中药治疗方面取得突破性的进展，给更多乳腺癌骨转移患者带去福音。

[1]Cicek M，Oursler MJ． Breast cancer bone metastasis and currentsmall therapeutics[J]． Cancer Metastasis Rev，2006，25 ( 4) : 635- 644．

[2]Akhtari M，Mansuri J，Newman KA， et al． Biology of breast cancerbone metastasis[J]． Cancer Biol Ther，2008，7(1):3-9．

[3]张志强，陈刚，李扬扬，等.乳腺癌骨转移与耐药基因蛋白表达的关系及临床病理意义[J]. 当代医学，2010，16(1)：3-4.

[4]Kozlow W，Guise TA． Breast cancer metastasis to bone: mechanisms of osteolysis and implications for therapy[J]． J Mammary Gland Biol Neoplasia，2005，10(2):169-180．

[5]Lu X，Kang Y． Organotropism of breast cancer metastasis[J].J Mammary Gland Biol Neoplasia，2007，12( 2 - 3) : 153 - 162．

[6]Hofbauer LC，Rachner T． Fatal attraction: why breast cancer cells home to bone[J]． Breast Cancer Res，2008，10( 1) : 101．

[7]Guise TA，Mohammad KS，Clines G，et al． Basic mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic bone metastases[J]．Clin Cancer Res，2006，12( 20 Pt 2) : 6213s-6216s．

[8]于洋，周立平.乳腺癌骨转移分子机制的研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2014,22(3):693-696.

[9]周围，周恩相.乳腺癌骨转移57例回顾性分析[J]. 实用医药杂志，2007,24(5)：519-523.

[10]Colleoni M,O’Neill A,Goldhvisch A,et al.Identifying breast cancer patients at high risk for bone metastases[J].J Clin Oncol,2000,8(23):3925.

[11] Rudolph P,MacGrogan G,Bonichon F,et al.Prognostic significanceof Ki-67 and topoisomerase IIalpha expression in infiltrating ductal carcinoma of the breast.A multivariate analysis of 863 cases[J].Breast Cancer Res Treat,1999,55(1):61-71.

[12]杨自飞，王捷.肿瘤细胞和骨微环境在骨转移中的作用[J]. 生命的化学,2008,28(6):759-762.

[13]张帆，杨新华.抑制肿瘤细胞骨保护素表达对乳腺癌细胞致骨转移能力的影响[J]. 中华乳腺病杂志，2012,4(3)：322-328.

[14]Kozlow W,Guise TA.Breast cancer metastasis to bone:mechanisms o f osteoly sis and implications for therapy.JMammary Gland Biol Neoplasia,2005,10:169-180.

[15]Tan A R，Alexe G，Reiss M．Transforming growth factor-βsignaling：emerging stem cell target in metastatic breast cancer[J]．Breast Cancer Res Treat，2009，115(3)：453-495．

[16]欧阳琳娜，彭卫，关平维，等.维生素D与乳腺癌骨转移相关性研究进展[J]. 医学与哲学，2015,26(8B)：64-67.

[17]Ooi L L，Zheng Y，Zhou H，et al．Vitamin D deficiency promotes growthof MCF-7human breast cancer in a rodent model of osteosclerotic bonemetastasis[J]．Bone，2010，47(4)：795-803．

[18]Ooi L L，Zhou H，Kalak R，et al．Vitamin D deficiency promotes human breast cancer growth in a murine model of bone metastasis[J]．Cancer Res，2010，70(5)：1835-1844．

[19]黄静.骨代谢指标在乳腺癌骨转移的临床应用[J]. 中国肿瘤临床与康复，2013,20(1)：93-95.

[20]李智勇，李兴华，张敬川，等. 尿脱氧吡啶啉( DPD) 对恶性肿瘤骨转移的临床价值[J]. 放射免疫学杂志，2011，24:105-106.

[21]Buttigliero C，Monagheddu C，Petrini P，et al．Prognostic role of vitamin D status and efficacy of vitamin D supplementation in cancer patients：asystematic review[J]．Oncologist，2011，16(9)：1215-1227．

[22]程旭锋，刘琦，刘胜，等.药对蛇床子—补骨脂对乳腺癌骨转移裸鼠生存时间与骨损伤的影响[J]. 北京中医药大学学报，2012,35(5)：317-322.

[23]罗海英，徐凯，陈达灿，等．朱良春教授治疗骨转移癌痛32 例分析[J]．中医药学刊，2004，22(6):987．

[24]牛维，吴万垠．骨转移癌的中医药治疗进展[J]．中医研究，2001，14(2):53．

[25]芦殿荣，芦殿香.中药治疗恶性肿瘤骨转移疼痛临床应用概述[J]. 中国实验方剂学杂志，2012,18(2)：251-253.

(编辑：陶希睿)

2016-06-27

刘湘云(1993-)，女，本科，主要从事中医学方面的研究。E-mail:867945074@qq.com

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