艾日布林诱发毛细血管渗漏综合征1例

贾振亚，胡夕春，傅凤鸣，张 剑，王碧芸.复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海20002；2.安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 合肥 20022；.复旦大学附属肿瘤医院重症监护室，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海20002



艾日布林诱发毛细血管渗漏综合征1例

贾振亚1，2，胡夕春1，傅凤鸣3，张 剑1，王碧芸1
1.复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；
2.安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 合肥 230022；
3.复旦大学附属肿瘤医院重症监护室，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

［关键词］艾日布林； 毛细血管渗漏综合征； 乳腺肿瘤

1 病例资料

患者，女性，41岁，因“左乳癌术后4年余，发现双肺结节2年余”于2014年1月24日就诊复旦大学附属肿瘤医院。患者于2010年1月15日在外院行左乳癌根治术，术后病理为左乳化生性癌（浸润性导管癌伴腺鳞癌成分），pT3N3M0，Ⅲc期，ER阴性，PR阴性，HER-2阴性。术后外院行长春瑞滨（25 mg/m2，第1、8天，静脉推注）+表柔比星（75 mg/m2，第1天，静脉推注）4个周期治疗，后序贯多西他赛（75 mg/m2，第1天，静脉滴注）4个周期方案辅助化疗，并行左侧胸壁+内乳区+锁骨上区放疗，总剂量为50 Gy/25次。2011年12月5日行胸部CT检查，发现双肺多发转移性肿瘤，结合病史诊断为乳腺癌术后肺转移。随后于外院行多线化疗，方案包括吉西他滨（1 000 mg/m2，第1、8天，静脉滴注）+顺铂（75 mg/m2，第1天，静脉滴注）、卡培他滨（1 000 mg/m2，1日2次，第1～14天，口服，21 d为1个周期）+顺铂（75 mg/m2，第1天，静脉滴注）、5-氟尿嘧啶（500 mg/m2，第1天，静脉推注）+表柔比星（90 mg/m2，第1天，静脉推注）+环磷酰胺（500 mg/m2，第1天，静脉推注）、多西他赛（75 mg/m2，第1天，静脉滴注）+环磷酰胺（600 mg/m2，第1天，静脉推注），患者肺部病灶仍持续性进展。2014年1月6日在复旦大学附属肿瘤医院行胸部CT检查，结果提示两肺多发结节，左肺大片实变，左肺门致密，左侧胸腔积液。2014 年2月8日于本院入组“对比艾日布林和长春瑞滨在既往接受过至少2种最多5种化疗方案，其中包括蒽环类和紫杉烷类药物，对于局部复发或转移性女性乳腺癌患者的随机、开放、两组平行、多中心临床试验”，并随机至艾日布林组，2014年2月12日行艾日布林治疗（1.4 mg/m2，第1、8天，静脉推注）；用药后第2天15：00起突发意识不清，呼之不应，约1 min后神志转清，心电监护显示：窦性心律、106次/min、律齐，查体：左肺呼吸音消失，右肺呼吸音清，未及明显干湿性啰音，腹平软，肝脾肋下未及。17：30分突然出现烦躁、畏寒、出汗，周身不适，心电监护：血压78/38 mmHg，心率146次/min，房颤律，心电图：快速心房纤颤并室内差异性传导，轻度ST压低，T波改变，中度电轴左偏，予吸氧、补液扩容处理后，血压上升至95/58 mmHg左右，心率110次/min，房颤律。20：05再次出现烦躁，心电监护：血压63/38 mmHg，心率63次/min，律不齐，心电图：窦性心律，频发室上性早搏，非特异性ST抬高，血液生化检测结果显示：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）为41.5 U/L，谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）为84.8 U/L，白蛋白（albumin，ALB）为27.3 g/L，血糖（glucose，GLU）为31.64 mmol/L，血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）为4.59 mmol/ L，血肌酐（creatinine，CRE）为57 μmol/L，同时D-二聚体轻度增高，予多巴胺升压、扩容、胰岛素降糖、补钾、补充白蛋白、护肝及预防性应用低分子肝素等治疗，患者血压维持在正常范围。随后行Holter未见明显房颤证据，心肌酶谱：cTNT正常，pro-BNP为91.05 pmol/L，其余实验室检查提示CRP升高、两次测降钙素原阴性、血培养阴性，复查D-二聚体轻度增高，治疗上加用普罗帕酮抗心率失常。患者一直在密切监护下行对症支持治疗，不适症状无明显缓解，并于用药第4天起出现胸闷气喘，呼吸困难，并进行性加重，吸氧状态下血氧饱和度为80%～100%，同时腹痛腹胀明显，排便排气减少，生化：ALT为234.8 U/L，AST为324.0 U/L，ALB为28.4 g/L，GLU为8.15 mmol/L，UREA为7.91 mmol/L，CRE为42 μmol/L。查体：左肺呼吸音消失，右下肺呼吸音消失，右中上肺可及少量湿性啰音，腹膨隆，移动性浊音阳性，双下肢轻度凹陷性水肿，床旁B超诊断结果提示：大量腹水和双侧胸腔积液，行腹腔穿刺引流术，引流腹水1 300 mL，患者腹胀症状稍有缓解。于用药后第7天患者再次出现血压下降，伴尿量减少，予升压、利尿、严密控制补液量的条件下进行扩容，患者一般状况仍进行性恶化，血液生化检测结果显示：ALT为1 269.3 U/L，AST为1 940.8 U/L，ALB为29.5 g/L，GLU为11.05 mmol/L，UREA为20.64 mmol/L，CRE为137 μmol/L，心肌酶谱：pro-BNP为209.9 pmol/L，肌红蛋白为1 122.0 ng/mL，提示患者出现多器官功能衰竭，最终抢救无效，于当天19：23死亡。诊断考虑为艾日布林诱发的毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）。

2 讨 论

CLS是由于毛细血管内皮细胞损伤，血管通透性增加而引起毛细血管性水肿，大量血浆蛋白渗透到组织间隙，从而出现全身严重水肿进行性加重、少尿、低蛋白血症、血液浓缩、低血容量休克和急性肾功能衰竭等临床表现的一组综合征［1］。CLS是临床上非常危险又十分棘手的危重病，成人的死亡率为50%。其病理生理机制尚不完全明确，主要认为与炎性反应过度损伤内皮有关，也有报道与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factors，VEGF）具有一定的相关性［2］。CLS的危害在于肺泡水肿、气体交换受限，组织缺氧，从而加重毛细血管损伤，从局部的炎性反应改变到不能有效控制的全身炎性反应病变，最终可能导致器官功能障碍，甚至多脏器功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），大大增加了临床救治的难度。引起CLS的病因主要有脓毒血症、严重创伤、毒蛇咬伤、急性肺损伤、大面积烧伤、有机磷农药中毒、造血干细胞移植和各种药物毒性（如白细胞介素-11）等［3-5］。艾日布林是一种非紫杉烷类微管抑制剂，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗已经接受过包括蒽环类及紫杉类药物在内的至少2种化疗方案治疗后的转移性乳腺癌患者，其常见不良反应为中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、乏力及神经病变等［6］，目前尚无艾日布林引发CLS的报道。

诊断CLS的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外水（extracellular water，ECW）-菊粉分布容量和生物电阻抗分析，观察胶体渗透压的不同反应。此方法安全、无创，但需要大量价格昂贵的仪器设备，不易临床推广［7］。目前诊断CLS主要根据病史、临床表现及实验室检查，本例患者应用艾日布林治疗后出现低血压、低蛋白血症、低氧血症、多浆膜腔积液和下肢水肿，最终心脏、肝脏、肾脏和肺等多器官功能衰竭，支持CLS的诊断，同时本例患者在发生CLS前无感染、创伤及应用其他可能引发CLS药物的病史，故考虑其CLS由艾日布林引发。

CLS没有特异性的预防和治疗方法，临床上主要的治疗手段包括：① 处理原发病，是控制CLS最根本的措施；② 维持有效的循环血容量，由于大量的液体渗漏到组织间隙，有效循环血容量减少、组织灌注不足，引发重要脏器功能障碍，故液体治疗也是关键的措施，但可能加重水肿，需在严密监测血流动力学的条件下进行；③ 维持足够的氧供，CLS患者常伴有严重的低氧血症，同样会损害重要脏器的功能，故出现低氧血症时需及时给予呼吸支持；④ 改善毛细血管的通透性，目前临床上多使用糖皮质激素，起到抑制炎性反应、降低毛细血管通透性和减轻渗漏的作用。近年来有学者报道［8］抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗成功治疗异基因造血干细胞移植引发的CLS，但该治疗方法缺乏进一步的体内外研究，尚未广泛地应用于临床。本例患者经升压、扩容、吸氧和利尿等对症支持治疗后仍因多器官功能衰竭而死亡，提示我们在临床工作中要重视患者可疑的症状和体征，及时诊断，尽快去除病因，在血流动力学的严密检测下进行液体治疗、氧气支持，必要时应用糖皮质激素，并寻求更加积极有效的治疗方法，以期阻止病情恶化，尽力挽救患者的生命。

［参 考 文 献］

［1］安友仲.毛细血管渗漏综合征的实质是内皮细胞炎性损伤［J］.中华医学杂志， 2012， 92（45）： 3182-3184.

［2］LESTERHUIS W J， RENNINGS A J， LEENDERS W P， et al.Vascular endothelial growth factor in systemic capillary leak syndrome［J］.Am J Med， 2009， 122（6）： 5-7.

［3］MELTZER E， HEYMAN Z， BIN H， et al.Capillary leakage in travelers with dengue infection： implications for pathogenesis ［J］.Am J Trop Med Hyg， 2012， 86（3）： 536-539.

［4］BAYTAN B， OZDEMIR O， GUNES A M， et al.Clofarabineinduced capillary leak syndrome in a child with refractory acute lymphoblastic leukemia［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2010， 32 （2）： 144-146.

［5］林晓龙， 陈义松， 方 芳.rhIL-11治疗吉西他滨化疗相关性低血小板血症致毛细血管渗漏综合征（CLS）1例［J］.复旦学报： 医学版， 2014， 41（2）： 283-284.

［6］LIN N U， BURSTEIN H J.EMBRACE， eribulin， and new realities of advanced breast cancer［J］.Lancet， 2011，377（9769）： 878-880.

［7］MARX G， VANGEROW B， BURCZYK C， et al.Evaluation of noninvasive determinants for capillary leakage syndrome in septic shock patients［J］.Intensive Care Med， 2000， 26（9）：1252-1258.

［8］YABE H， YABE M， KOIKE T， et al.Rapid improvement of life-threatening capillary leak syndrome after stem cell transplantation by bevacizumab［J］.Blood， 2010， 115（13）：2723-2724.

Eribulin induced capillary leak syndrome in a breast cancer patient

JIA Zhenya1, 2， HU Xichun1， FU Fengming3， ZHANG Jian1， WANG Biyun1（1.Department of Medical Oncology， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032，China； 2.Department of Medical Oncology， the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022， Anhui Province， China； 3.Department of Intensive Care Unit， Fudan University Shanghai Cancer Center， Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

Correspondence to: ZHANG Jian E-mail: syner2000@163.com

［Key words］Eribulin； Capillary leak syndrome； Breast carcinoma

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.02.015

中图分类号：R737.9

文献标志码：A

文章编号：1007-3639(2016)02-0198-03

通信作者：张剑 E-mail：syner2000@163.com

收稿日期：（2015-01-05 修回日期：2015-05-18）