中性粒细胞/淋巴细胞比值与心房颤动关系的最新研究进展

黄锐综述，黄从新审校



中性粒细胞/淋巴细胞比值与心房颤动关系的最新研究进展

黄锐综述，黄从新审校

摘要中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）是近年来倍受关注的生物标志物，广泛地应用于心血管系统疾病的诊断、治疗及预后的判断。NLR与心房颤动（房颤）的关系也逐渐引起学者的关注。大量研究表明与NLR与房颤密切相关，NLR作为廉价和容易获得的生物标志物的代表，其在预测房颤等心血管疾病的临床应用中还具有更大的研究潜力。

关键词综述；心房颤动；中性粒细胞/淋巴细胞比值

既往研究已经证实白细胞及其分类、计数与心血管系统疾病的炎症反应及患者预后密切相关。中性粒细胞是体内非特异性炎症反应的标志物，淋巴细胞则与体内氧化应激反应相关，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）包含了两种白细胞亚型的信息，反映了体内中性粒细胞与淋巴细胞水平的平衡状态，较单一指标更能反映全身性炎症状态。NLR是一个新型的全身炎症反应标记物，同时也是一个容易检测且价格便宜的临床指标，但也是一个具有争议性的生物标志物，因此其在心血管系统疾病的应用成为了一个新的研究热点[1]。

1 NLR与心血管疾病

现有研究已经证明，NLR增高与心血管疾病如稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心力衰竭以及心律失常的发生密切相关。在一项的回顾性研究中发现，NLR与稳定型心绞痛的冠状动脉（冠脉）侧支循环的形成相关，NLR增高是稳定型心绞痛患者侧支循环不良的独立危险因素[2]。Kurtul等[3]证实NLR是非ST抬高型心肌梗死患者SYNTAX评分高的独立危险因素。也有研究发现晚期心力衰竭患者NLR升高增加心血管不良事件及全因死亡的风险[4]。此外，也有研究认为NLR与经冠脉介入治疗术后并发室性心律失常相关[5]。

2 NLR、炎症反应与心房颤动

大量证据表明，炎症因子如C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6、IL-8、IL-2等在房颤的发生、发展中扮演重要角色。近年来，一些新的炎性标志物如NLR及红细胞分布宽度（RDW）等也被报道称具有相似功能[6,7]。炎症反应与心房颤动互为因果，互相促进。然而炎症与房颤的具体发病机制的关系尚不明确，目前的研究倾向于以下两种机制：（1）炎症反应参与心房电重构：炎症因子作用于心肌细胞离子通道及相关受体，引起细胞钙超载等一系列改变，致使心房肌细胞有效不应期及动作电位时程改变，从而促发房颤。（2）炎症反应参与心房肌结构重构：炎症反应导致的心肌钙超载还会使心肌细胞受损及凋亡等改变，继而心肌结构发生改变以及出现心房肌纤维化，引起心肌电传导紊乱，也可能会促发房颤[8]。而在另一项研究中，研究人员在房颤患者的心房组织

中发现了炎性细胞的浸润及心肌纤维化，从而证实了上述猜想[9]。

3 NLR与心房颤动的发病机制

目前，关于NLR与房颤发病的机制的研究主要围绕以下几个方面：（1）NLR参与房颤患者体内炎症反应。房颤的发生与体内炎症反应及氧化应激激活的关系已经得到了证实，因而近年来有大量关于NLR作为炎症因子参与房颤发病机制的研究[10]。Acet等[11]发现无论是阵发性房颤还是持续性/永久性房颤患者，NLR均高于对照组，NLR＞2.1是房颤的独立预测因子。Shao等[12]也得出了相似的结论，他们发现炎性因子如NLR及RDW为房颤的独立预测因子，并且NLR与高敏C反应蛋白（hs-CRP）具有良好的相关性。随着研究的深入，有研究发现NLR增高与糖尿病患者并发房颤有关，NLR为糖尿病患者发生房颤的强烈预测因子[13]。此后研究进一步在房颤患者中发现，作为IL-17家族中的一个重要的炎性因子，IL-17A与NLR之间存在良好的相关性[14]。而在另一项研究中，同时分析了RDW、NLR与房颤的相关性，结果发现NLR并不是房颤的危险因素[15]。尽管如此，最近发表的一项荟萃分析证实，NLR与房颤患者体内炎症反应密切相关，并肯定了基线NLR水平作为房颤的独立危险因子的预测价值[16]。（2）NLR与左心房的结构重构。研究证实，心房扩大及结构和电重构是房颤患者心房变化的基础。结构重构与心房细胞外基质的进行性纤维化与炎症反应相关[17]，而心房组织结构重构可以用左心房容积指数（LAVi）表示，LAVi的计算公式为：左心房容积（LAV）/体表面积（BSA）。有研究者就NLR及LAVi的关系进行了研究，结果发现NLR与LAVi呈明显正相关，从而证实NLR参与房颤患者心房组织的结构重构[6]。

目前就NLR与房颤持续时间及房颤类型的研究结果尚存在分歧。有研究发现持续性房颤患者的NLR显著高于阵发性房颤患者，并认为这是由于持续性及永久性房颤患者体内炎症反应较阵发性房颤重所致[11]。然而有研究却得出了相反的结论，Shao等[12]在他们的研究中发现，NLR在阵发性房颤组与持续性房颤患者组间比较，差异无统计学意义。因此，由于证据不充分，目前尚不能判定NLR与房颤的持续时间之间的关系，需要学者进一步研究。

4 NLR在心房颤动患者中的临床应用

4.1 NLR与心房颤动患者药物转复

对于血液动力学相对稳定的急性房颤患者，治疗上通常采用损伤性相对较小的药物转复窦律。胺碘酮属于Ⅲ类抗心律失常药物，是临床上较常用的转复窦律的药物。然而，由于房颤复发率高，这使得胺碘酮的临床应用受到了一定的限制。近期，有学者研究了218例经胺碘酮成功转复的急性房颤患者，在随后的随访研究中发现，有40%的患者复发，NLR在复发组及非复发组间比较（2.8±1.59 vs 2.13±1.04，P=0.001），差异具有显著统计学意义，并认为NLR是独立于其他心血管危险因素以外的房颤药物复律后复发的强烈预测因子[18]。但具体机制还待进一步研究。

4.2 NLR与心房颤动患者电转复

目前有研究结果认为，NLR不是房颤患者电转复后复发的危险因子。尽管有学者发现，NLR与心脏手术后新发房颤有关，并推测其可能的机制为NLR参与心脏术后局部及全身的炎症反应。然而，有研究发现，NLR与房颤患者电转复后的复发之间并无关联[19]。在他们的研究中，房颤复发者NLR水平与窦律者相比，差异无统计学意义，并推测NLR不能作为电转复后房颤复发的危险因子。鉴于目前关于NLR与房颤电转复后复发的研究较少且证据不足，尚不能认为NLR与电转复后房颤复发无关，需要更多的临床研究来证实。

4.3 NLR与心房颤动患者消融术后的心房颤动复发

射频消融术及冷冻消融术是目前治疗房颤的一种新技术，随着经验的累积以及影像技术的发展，目前阵发性房颤消融的成功率可达到80%～90%，持续性房颤也能达60%～80%[20]。然而，消融术后房颤的复发一直以来都是阻碍房颤消融治疗的一个重要绊脚石。因此对于消融术治疗后的房颤患者，早期预测房颤的复发具有重要的临床意义。目前研究认为射频消融术后房颤复发的机制包括以下几个方面：（1）可能与消融术中导致的心肌损伤所引起的局部和全身炎症反应有关；（2）可能与手术后的应激反应及由此导致的肾上腺素能神经的激活相关；（3）也可能与术后药物治疗及水电解质的平衡相关[21]。但大多数研究都认为炎症反应是影响房颤消融术后复发的重要因素，而NLR作为一个容易获得，廉价的炎症因子自然成了研究的热点。

近年来，研究者分别就NLR与各型房颤射频及冷冻消消融术后的复发展开了研究，研究结果均显示无论术前还是术后NLR水平均与房颤的复发有关。早在2013年，就有研究发现冷冻消融术前及术后NLR水平均是房颤复发的独立预测因子，术前NLR＞3.15的患者的房颤复发风险比普通人群高2.5倍[22]。随后SungII等[21]对499例行射频消融治疗的房颤患者进行了术后随访研究，结果发现术后NLR与射频消融术后早期及晚期复发房颤均相关，同时还发现术后NLR＞5.6可能是预测房颤复发的较为敏感的指标。Trivedi等[23]等进一步研究发现，阵发性房颤患者术前NLR水平是射频消融术后房颤复发的独立预测因素。与此同时，Guo[24]等对379例行射频消融治疗的孤立性房颤患者的研究也得出相似的结论。尽管目前的研究都认为NLR与各型房颤消融术后的复发相关，但是由于不同的研究间的研究方法大相径庭，目前的实验结论需要更大规模的前瞻性研究来证实。

4.4 NLR与冠状动脉旁路移植术后新发心房颤动

不少患者在冠状动脉旁路移植术（CABG）后却发生了房颤，从而增加了患者再住院率及远期死亡率。目前，关于CABG术后并发房颤的机制仍不明确，但目前研究普遍认为术前及术后机体复杂的炎症反应与房颤的发生相关。近年来关于NLR与CABG术后并发房颤的研究结果是存在争议的。

Gibson等[25]研究发现接受CABG治疗的患者术前及术后NLR均与房颤的发生相关，术后NLR增高是这类患者并发房颤的独立预测因素。而Erdem等[26]随后研却得出了相反的结论，认为尽管CABG术后并发房颤患者的NLR水平较未并发房颤患者增高（3.2±1.9 vs 2.6±1.2，P=0.005），但多因素回归分析发现NLR并不能作为独立预测因子来预测CABG术后新发的房颤。同样，另一个研究纳入523例行CABG患者，所有患者术前均无房颤发作史，研究结果显示无论是术前还是术后NLR水平均与CABG术后并发房颤无关[27]。然而最近的一项荟萃分析结果显示，无论是术前还是术后NLR水平均是心脏手术后新发房颤的独立预测因子，对于临床上的高危人群监测NLR水平对预防心血管疾病具有重要意义[16]，从而肯定了NLR对于CABG术后新发房颤的预测作用。但是，关于NLR与CABG术后并发心房颤动的关系及具体机制仍需进一步研究证实。

4.5 NLR与心房颤动患者并发脑卒中等血栓事件

NLR在预测房颤患者发生血栓栓塞事件方面的作用逐渐引起研究者的关注。目前关于NLR与房颤患者血栓栓塞风险的研究结果均认为，高NLR可能是除外CHADS2或CHA2DS2-VASc评分以外的预测脑梗死发生的危险因子。Ertaş等[28]回顾性研究发现脑梗死患者的NLR水平明显高于非脑梗死患者（5.6±3.4 vs 3.1±2.1，P=0.001）。同时发现NLR增高患者的脑梗死发生率及CHADS2评分均增高，由此他们推测心房颤动患者NLR比值变大对预测脑梗死的发生具有重要意义。但由于该研究为回顾性分析，且不能排除由其他原因导致的脑卒中，因此随后有研究者采用前瞻性研究分析了981例房颤患者。所有患者研究开始前均未有脑梗死或短暂性脑缺血发作病史，对患者进行随访研究后发现，高NLR水平患者的脑梗死发生率也较高。在调整了患者CHA2DS2-VASc评分后，仍发现NLR水平越高，脑梗死风险越高。因此推测NLR可能是除外CHA2DS2-VASc评分以外的预测房颤患者栓塞风险的危险因素[29]。

在最近的一项研究中，研究者也证实NLR增高是房颤患者左心房血栓形成的独立预测因子和重要危险因素[30]。因此，NLR增高与房颤患者发生血栓事件密切相关。

4.6 NLR与心房颤动患者抗凝治疗及出血风险评估

房颤患者抗凝治疗对于预防缺血性脑卒中的发生具有重要意义。目前临床上抗凝的标准主要是根据房颤患者CHADS2及CHA2DS2-VASc评分系统，对于评分高的患者应行抗凝治疗。临床上用于对房颤患者抗凝出血风险评分方法主要是HAS-BLED评分，对房颤患者进行出血风险评估对房颤患者的预后及降低死亡率同样具有重要的临床价值[31]。目前还没有专门针对于NLR与HAS-BLED评分关系的研究，但是Ertaş等[28]在研究中发现，NLR＞3.17组较NLR＜3.17组相比缺血性脑卒中的发生率更高（45% vs 23%，P=0.014），因此认为NLR可能与CHADS2及CHA2DS2-VASc评分同样对房颤患者栓塞风险评估具有重要参考价值，并且认为对于高NLR水平的房颤患者行抗凝治疗也许是合理的，但研究中未具体说明，仍需要研究者们进一步研究与探索。

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（编辑：许菁）

基金项目：国家科技支撑计划项目（2011BAI11B12）

作者单位：430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院 心内科

作者简介：黄锐 硕士研究生 主要从事电生理学研究 Email: 1164892044@qq.com 通讯作者：黄从新 Email:huangcongxin@vip.163.com

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）04-0414-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.04.025

收稿日期：（2015-07-21）