运动对骨代谢信号通路影响的研究进展①

仝晓阳，张玲莉，郭健民，元宇，邹军

运动对骨代谢信号通路影响的研究进展①

仝晓阳1，张玲莉1，郭健民1，元宇1，邹军2

运动调控骨代谢的过程十分复杂，涉及多条信号通路。大量离体研究表明，机械应力通过W nt、骨形态发生蛋白(BMP)及骨保护素(OPG)/核因子κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子κB受体活化因子(RANK)等骨代谢信号通路对骨代谢进行调控，其强度、频率等均会对骨组织细胞产生不同的影响。众多在体实验也证实，运动通过调节相关骨代谢信号通路的关键因子进一步影响骨代谢。本文主要阐述运动对骨代谢信号通路的影响及其作用机制。

运动；机械应力；骨代谢信号通路；综述

[本文著录格式]仝晓阳，张玲莉，郭健民，等.运动对骨代谢信号通路影响的研究进展[J].中国康复理论与实践,2016,22 (12):1425-1429.

CITED AS:Tong XY,Zhang LL,Guo JM,etal.Advance in exercise forbonemetabolism pathways(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2016,22(12):1425-1429.

由成骨细胞主导的骨形成和破骨细胞主导的骨吸收构成骨代谢的主要环节[1]。骨代谢的平衡受多条信号通路调控，各条通路之间协同作用，互相影响。大量研究表明，Wnt及骨形态发生蛋白(bonemorphogenetic protein,BMP)信号通路是调控骨形成的主要通路，而骨保护素(osteoprotegerin,OPG)/核因子κB受体活化因子配体(receptor activatorof NF-κB ligand,RANKL)/核因子κB受体活化因子(receptor activator of NF-κB,RANK)信号通路则调控骨吸收[2]。

运动是维持骨代谢平衡的重要因素之一，在骨形成和骨吸收过程中发挥着重要的调控作用。机械刺激的缺乏将引起骨代谢紊乱、骨量流失，最终导致骨质疏松。大量研究报道，缺乏机械刺激，如石膏固定、长期卧床休息，失重或微重力环境，将导致显著的骨量丢失[3-4]。机械应力(如剪切力、牵张力、压力等)对间充质干细胞以及成骨细胞的增殖及分化有着积极的影响，可促进骨形成[5-6]。众多的动物实验也表明，适宜的运动负荷促进骨形成，抑制骨吸收，进而提高骨密度，起到防治骨质疏松的作用[7]。因此，本文对近年来运动对骨代谢信号通路的影响进行归纳总结，旨在为骨质疏松的运动防治提供理论依据。

1 W nt信号通路

Wnt信号通路主要分为经典Wnt信号通路和非经典Wnt信号通路。前者需要通过β-catenin介导信号通路(W nt/β-catenin通路)，而后者不需要通过Wnt/β-catenin通路，分为Wnt/钙离子(Wnt/Ca2+)通路和Wnt细胞极性(planar cell polarity)通路。骨细胞中，W nt信号通路主要影响骨髓间充质干细胞(bonemarrow mesenchymal stem cells,BMSCs)及成骨细胞增殖和分化[8-9]。经典Wnt信号通路在BMSCs定向分化中占据着重要的作用，并且β-catenin是Wnt信号转导通路中的核心因子，能促进成骨细胞的增值和分化[10-11]。

有研究表明，体内及体外机械应力刺激都能够促进β-catenin蛋白的表达，进一步激活Wnt/β-catenin信号通路，并且该信号通路的激活可提高成骨细胞对机械应力刺激的敏感性[12]。杨念恩等研究发现，跑台和游泳能够显著增强生长期小鼠的骨密度，特别是跑台运动能够通过提高内源性甲状旁腺素和雌激素浓度，促进经典Wnt信号通路受体蛋白Lrp5的基因表达和效应蛋白β-catenin蛋白表达，提高骨矿含量[13]。

机械刺激可以激活β-catenin，抑制过氧化物酶增殖激活受体γ2(peroxisome proliferator-activated receptorsγ2,PPARγ2)的表达，进而抑制成脂分化。Case等对C57BL/6小鼠的BMSCs进行2%的牵张力干预，发现牵张应力通过抑制糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)上调β-catenin的表达，从而激活W nt信号传导通路[14]。细胞内GSK 3β能与活化轴蛋白(Axin)和结肠腺瘤样息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli, APC)形成复合物而使β-catenin处于失活状态，从而阻断Wnt信号通路的传导[15]。Norvell等的研究也发现，流体剪切力可通过调节GSK3β及β-catenin的表达激活Wnt/β-catenin信号通路，从而促进成骨细胞的分化[16]。Case等研究发现，适宜的机械刺激可以上调β-catenin信号，并使可调节成骨细胞分化和增殖的靶基因Wnt诱导分泌蛋白1(Wnt1 inducible-signaling pathway,W ISP1)和环氧酶(cyclooxygenase,COX)2的释放增加，进一步促进成年小鼠BMSCs向成骨分化[17-18]。

Zhong等对MC3T3-E1成骨细胞系分别进行拉伸和压力刺激，在施加应力1 h、3 h、5 h后检测Wnt10b和Lrp5的基因表达，结果发现Wnt10b、Lrp5mRNA表达增加，其中压力刺激的效果更佳[5]。陈熙等分别采用3%、6%、12%的形变幅度的正弦波，0.5 Hz的频率，时间分别为2 h、4 h、8 h，对MC3T3-E1成骨细胞系进行牵张应力干预，结果发现，3%和6%强度牵张干预后，成骨细胞碱性磷酸酶(alkaline phosphates, ALP)活性升高，骨钙蛋白(osteocalcin,OC)、Runt相关转录因子 2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)、 Osterix、W nt1、β-catenin m RNA表达升高，而DKK-1m RNA表达下降，且干预4 h后升高幅度最大[19]。Tu等通过对转基因小鼠的研究证实，机械负荷作用可以通过下调骨硬化蛋白(sclerostin, SOST)的基因表达，调节Wnt信号通路影响骨生成[20]。M orse也报道，适宜的机械应力刺激可通过SOST通路促进骨形成，调节骨代谢[21]。

综上所述，适宜的机械应力刺激不仅可以上调β-catenin、Lrp5、Wnt10b的表达，还可以下调SOST、DKK-1的表达，进而通过激活Wnt信号通路促进成骨细胞的增殖及分化。

2 BMP信号通路

BMP是一类具有类似结构的高度保守的功能蛋白，属于转化生长因子(transform ing grow th factor,TGF)-β家族成员，其功能广泛，能够促进成骨细胞的增殖及分化，并且在BMSCs分化、增殖为成骨细胞的过程中起着中枢性作用，主要通过Smads依赖性(BMP/Smads信号通路)和非Smads依赖性(MAPK信号通路)两条途径其发挥生物学作用[22]。

大量研究报道，机械应力刺激可以激活BMP/Smads信号通路，促进骨形成，抑制骨吸收，进而调节骨代谢。Wang等研究发现，机械牵拉应力刺激可能是通过下调Smurf1的表达来促进Smad蛋白聚集，从而激活BMP/Smads信号传导通路促进成骨细胞分化[23]。

Smad1/5/8是BMP信号通路上的信号转导蛋白，是调节成骨细胞分化的重要因子。Kido等研究发现，流体剪切力能够诱导小鼠原代成骨细胞BMP受体表达进而调节Smad1/5，上调IL-11的表达，促进成骨细胞的分化[24]。Rath使用强度为10%、频率为1 Hz的机械应力对成骨细胞干预，结果发现机械应力可能是通过BMP受体I激活BMP信号通路中Smad1/5/8，进而上调成骨因子Runx2mRNA表达[25]。

机械刺激还可通过BMP/Smads信号通路作用于细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)，增加BMP-2、BMP-4水平，并提高ECM骨诱导蛋白的能力。Guo等对MC3T3-E1成骨细胞系进行机械牵张刺激，移除细胞后并检测ECM蛋白和钙浓度变化，并将MC3T3-E1成骨细胞系重新播种在ECM包被的培养皿上，来检测ECM骨诱导能力，研究发现环形牵拉刺激使ECM中胶原蛋白，BMP-2、BMP-4以及Ca2+浓度均增加，与对照组的相比，机械刺激MC3T3-E1成骨细胞系使ALP活性加强，BMP-2、骨桥素(osteopontin,OPN)水平增加，Runx2、骨钙素(osteocalcin,OCN)mRNA表达上调，MC3T3-E1成骨细胞系Ca2+的分泌量增多[26]。Wang等研究发现，机械牵拉是通过激活p38MAPK和NF-κB，进一步上调BMP-2、BMP-4的表达来促进成骨基因的表达[27]。

机械应力可以通过MAPK信号通路调节骨代谢。Karasaw a等通过对MC3T3-E1成骨细胞系施加周期性的牵拉刺激，发现成骨细胞MAPK信号通路中金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor ofmetalloproteinase,TIMP)-2、TIMP-3的表达上调，同时 基质金 属 蛋 白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-1、MMP-3、MMP-13的表达下调[28]。Kanno等报道，适宜的机械刺激通过Ras/ERK1/2 MAPK信号通路调节Runx2的表达，进一步促进成骨细胞的分化[29]。Ren等研究发现，适宜的周期性的机械牵拉可通过ERK1/2信号通路促进Runx2的氧化磷酸化，这对牙周膜干细胞的成骨分化是一个决定性因素[30]。

适宜的流体剪切力(fluid shear stress,FSS)刺激可通过ERK进一步调节骨代谢。Bo等对MC3T3-E1成骨细胞系进行60m in的FSS刺激，发现机械刺激可通过Gαq-ERK5信号通路，上调Cyclin B1和细胞周期蛋白依赖性激酶1的表达，调节细胞的分化，促进成骨细胞增殖[31]。Bin等报道生理范围内FSS刺激MC3T3-E1成骨细胞系1 h可通过ERK5信号通路抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α诱导的骨质疏松，并且Bad的磷酸化水平提高，caspase-3的活性受到抑制，且Bad是ERK5的一个重要的下游靶点[32]。Zhao等研究发现，压强为0.12Pa的持续性与间歇性流体剪切力均可以促进MC3T3-E1成骨细胞系ERK5的磷酸化，增强ALP的活性，上调OCN及OPN的蛋白表达，进而促进成骨细胞分化。并且间歇性的FSS较持续性的FSS效果更佳。而抑制MEK5/ERK5的活性后，除ALP的活性及OPN、OCN表达均受到抑制外，Runx2的表达也降低，这说明Runx2的表达不但受ERK l/2与p38的调控，也受MEK5/ERK5的影响[33]。

3 OPG/RANKL/RANK信号通路

OPG/RANKL/RANK通路是成骨细胞与破骨细胞之间相互作用的信号通道，主要调控破骨细胞的形成、活动和生存[34]。在OPG/RANKL/RANK系统中，骨髓基质及成骨细胞分泌一定量的RANKL使破骨细胞分化，促进骨吸收，同时也分泌相应数量的OPG以防止骨过度吸收。当OPG/RANKL的比值上升时，成骨细胞活性增强，有助于骨形成，骨代谢趋向于正平衡；当OPG/RANKL比值下降时，破骨细胞活性增强，有利于骨吸收，骨代谢趋向于负平衡[35]。

Tang等对MC3T3-E1成骨细胞系进行24 h的牵张应力刺激后发现，成骨细胞RANKL的mRNA及蛋白表达下降，而OPG的mRNA及蛋白表达上调[36]。有研究表明，适宜的机械应力刺激可调节牙周膜干细胞的成骨分化以及OPG/RANKL的比值[37]。也有研究表明，长时间的大强度机械应力刺激则会抑制OPG的表达，上调RANKL的表达，使OPG/RANKL比值下降，促进骨吸收，对骨代谢有负作用。

Sanchez等对小鼠原代成骨细胞进行强度为1～1.7MPa、频率为1Hz、时间为1～8 h的机械压力发现，在4 h、10%的强度时，OPG、MMP-2、MMP-3以及MMP-13mRNA的表达均上调，4 h之后OPG的表达开始下降，但RANKL的表达没有明显的变化，OPG/RANKL比值下降[38]。赵仁清对6周龄大鼠进行7周大负荷运动训练后发现，对照组大鼠股骨骨矿物含量(bonem ineral content,BMC)、骨矿物密度(bonemineraldensity, BMD)及腰椎BMC明显低于训练组大鼠，训练组大鼠血清OPG水平明显低于对照组，而RANKL却高于对照组，OPG/ RANKL比值下降。训练组血清OC、ALP和抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRAP)明显高于对照组。这提示过度运动导致OPG/RANKL比值下降可能是骨代谢率增快、骨量丢失的重要原因[39]。李盛村等研究也发现，过度跳跃性应力刺激后，大鼠胫骨OPG和RANKL表达均升高，但OPG/RANKL比值却下降，骨破坏加剧[40]。

综上所述，适宜的机械应力刺激会诱导骨OPG表达上调，RANKL表达下调，OPG/RANKL比值明显上升，有利于骨形成，而过度的机械刺激导致OPG/RANKL比值下降，促进骨吸收[40-41]。

4 其他信号通路

骨代谢过程中涉及的信号通路多而复杂，除上述三条主要通路外，机械应力刺激也通过其他通路调节骨代谢。

马涛等对去卵巢小鼠进行跑台训练后发现，适度的跑台运动可通过抑制破骨细胞分化过程中p65和IκBα蛋白的磷酸化，抑制破骨细胞分化NF-κB信号通路，从而有效抑制骨吸收；且较上坡跑而言，下坡跑的抑制效果更佳[42]。

Yang等研究报道，周期性机械牵拉可使内质网应激反应降低，但激活转录因子4(activating transcription factor 4, ATF4)、OCN、骨涎蛋白等表达上调，并且PERK的过度表达促进eIF2α的氧化磷酸化作用以及ATF4的释放，并且诱导骨涎蛋白、OCN的释放，促进牙周膜干细胞向成骨细胞分化，这提示周期性的机械牵拉刺激可通过由内质网应激反应介导的PERK-eIF2α-ATF4信号通路促进牙周膜干细胞向成骨细胞分化[43]。

陈祥和等研究发现，生长期小鼠适度的下坡跑运动可使Ihh(Indian hedgehog)、Shh(Sonic hedgehog)、Ptch(Patched)和Smo(Smoothened)的mRNA表达上调，进一步激活hedgehog信号通路，从而提高成骨细胞的成骨能力；与游泳运动相比，下坡跑运动更能有效促进生长期雄性小鼠的骨形成[44]。Ihh、Shh是hedgehog基因家族的两个亚型，Ptch和Smo是hedgehog信号通路激活所需的受体[45]。王燕等研究也发现，运动状态下，Ihh/PTHrP信号通路促进软骨内成骨的作用加强，并且Ihh/ PTHrp是通过形成负反馈调控环路来达到调节软骨内成骨过程，且运动可能通过该机制促进机体骨量增加、长骨长长[46]。

穆树云研究发现，适度的跑台运动能够显著上调Notch信号通路中配体Jagged1、受体Notch1、γ-分泌酶及目标基因Hes1的表达，激活骨组织中Jagged1/Notch1-Hes1信号通路作用于目标基因，诱导成骨细胞增殖分化，提高骨矿物质含量及增强骨密度，进而影响骨生长[47]。

Case等研究指出，机械应力可以激活m TOR信号通路，通过mTORC2-Akt-GSK3β途径抑制GSK3β的表达，进而激活β-catenin，发挥促进骨生成的生物学功能[48]。

5 小结

运动与机械应力分别在在体和离体层面调节骨代谢信号通路中的关键因子来激活相应的信号通路，进而调节骨形成及骨吸收，从而影响调控骨代谢的平衡。适宜的机械刺激或运动可通过骨代谢通路促进BMSCs及成骨细胞的增殖、分化，抑制破骨细胞的相关活动，进而对骨代谢起到正向调节的作用。运动强度过大或者机械刺激强度大、时间长不仅不会促进骨形成，还会对相应的骨组织及细胞造成损伤。在实际的调节过程中，机械应力对各信号通路的调节并不是独立的，而是相互影响、协同合作，共同调节骨代谢。运动对机体骨代谢的调节作用较机械应力刺激对离体细胞更为复杂，运动对骨代谢的调节的不仅仅是造成一定的机械应力作用于骨细胞，而是对各个系统均产生作用，最终调节骨代谢的平衡，确切机制有待于更深入的研究。

运动对骨代谢的调控作用除了通过Wnt、BMP等骨代谢信号通路之外，也可能通过其他途径影响骨代谢。近年来研究发现，m icroRNA、lncRNA也参与骨代谢的调控，也有报道m icroRNA是运动或机械应力调控骨代谢正平衡的途径之一，其机制有待于进一步研究。而运动或机械应力是否介导lncRNA调节骨代谢平衡及其相关机制更是今后研究的热点。

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Advance in Exercise for BoneMetabolism Pathways(review)

TONG Xiao-yang1,ZHANG Ling-li1,GUO Jian-min1,YUAN Yu1,ZOU Jun2
1.Schoolof Kinesiology,ShanghaiUniversity of Sport,Shanghai200438,China;2.Developmentand Planning Office,ShanghaiUniversity of Sport,Shanghai200438,China

The process of exercise regulating bonemetabolism is complicated,which involvesa number of signaling pathways.A large number of studies in vitro have indicated thatmechanicalstress regulates bonemetabolism byWnt,bonemorphogenetic protein(BMP),and osteoprotegerin(OPG)/receptoractivatorof NF-κB ligand(RANKL)/receptoractivatorof NF-κB(RANK)signaling pathways.Both the intensity and frequency ofmechanical stress have varing im pacton bone tissue and cells.Plenty of studies in vivo also have shown that exercise regulates bonemetabolism by key factors in bonemetabolism signaling pathways.This paper reviewed the effects of exercise on bone metabolism pathwaysand theirmechanisms.

exercise;mechanical stress;bonemetabolism pathw ay;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.12.013

R336

A

1006-9771(2016)12-1425-05

2016-07-21

2016-09-12)

1.国家自然科学基金项目(No.81572242)；2.上海市人类运动能力开发与保障重点实验室项目(上海体育学院)(No.11DZ2261100)。

1.上海体育学院运动科学学院，上海市200438；2.上海体育学院发展规划处，上海市200438。作者简介：仝晓阳(1990-)，女，汉族，山东莒县人，硕士研究生，主要研究方向：运动防治骨质疏松。通讯作者：邹军(1969-)，男，博士，教授。E-mail:zoujun777@126.com。