抑肝散在日本的发展状况

黄 栋 陈 粮

江苏省启东市中医院，江苏 启东 200046



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抑肝散在日本的发展状况

黄 栋 陈 粮

江苏省启东市中医院，江苏 启东 200046

抑肝散在17世纪后半期就已经传到日本，早期主要应用于小儿科肝经虚热诸症状。18世纪后期，其应用扩展到成人，主要应用于虚证的癇证。昭和时代，其组方经过加减，应用进一步扩展到大人神经过敏、失眠、更年期的神经功能证。进入21世纪，日本进入老龄化社会，通过大规模的药理实验和临床试验研究，抑肝散被应用于老年痴呆症的周围神经症状。在日本，抑肝散的适应人群从小孩、成人到老人不断扩大，适应证从小儿夜啼，虚证的癇证、神经过敏、失眠到老年痴呆症的周边精神神经症、精神分裂症等病证。由于法律规范的不足和缺少系统中医教育，阻碍抑肝散在日本进一步推广和发展。

抑肝散；老年性痴呆；中医药

1 抑肝散在古代日本的发展过程

抑肝散又叫抑青丸，源于北宋钱乙的《小儿药证直诀》。 1555年明代名医薛铠的《保婴撮要》中记载抑肝散治疗肝经虚热发搐，或痰热切牙，或惊悸寒热，或木乘土而呕吐痰涎，腹胀少食，睡卧不安。组方为软柴胡、甘草各1.5g，川芎2.5g，当归、白术(炒)、茯苓、钩藤各3g。17世纪后半期传到日本，《捷径医荃》和江户时代的处方集《古今方汇》中有直接引用《保婴撮要》原文，主要应用于小儿科。18世纪后期，在《方读辨解》中不仅应用于小孩，而且同时适用于大人，主要用于虚证的癇证。进入昭和时代，著名医家大塚敬节和矢数道明在《汉方诊疗医典》中记载，抑肝散用于治疗小儿暴躁易怒,大人神经过敏引起的容易生气、急躁不安等；同时对于失眠也有较好的效果。其配合二陈汤等其他方剂，组成抑肝散加陈皮半夏汤，主要应用于更年期的神经功能证。1976年日本将抑肝散等中成药制剂收录于药价标准体系中，通过厚生省药务局药审2第20号通知审查，作为医药品并导入到日本健康医疗保险体系。其主要用于治疗虚弱体质的神经兴奋性症状：失眠，小儿夜哭，小儿疳积；中等体质的神经过敏，兴奋易怒，暴躁焦虑等。

2. 抑肝散在现代日本的发展

进入21世纪前，抑肝散的临床应用并不是很多，现代基础药理研究也几乎为零。但是随着日本逐渐进入老龄化社会，老年痴呆的发病率逐年升高。而在现代西医医疗体系中，没有一个药物能够明显改变老年痴呆症的发病进展。2005年，Iwasaki在国际杂志中报道了抑肝散可以明显改善老年痴呆症的周边精神神经症状后[1]，日本国内掀起了关于抑肝散治疗老年痴呆的机理探讨的热潮，同时大量的临床医生也开始将其应用于临床。

关于抑肝散的基础研究主要包括如下几个方面，一是抑肝散可以抑制谷氨酸的分泌和促进谷氨酸传导体的激活，从而减少突触间隙中谷氨酸的量[2-3]。二是激动5-HT1A受体，促进5-HT1A分泌，减少5-HT2A的表达从而减少异常行为的发生[4-5]。而关于抑肝散的临床多中心随机试验则主要如下：以岛根大学为主的共33个研究机构已完成了对难治性精神分裂症的临床试验，主要论文发表在psychopharmacology。对于痴呆的行为和精神症状的多中心临床随机试验则由东北大学为主的共22家医院和研究机构进行病例收集，现已基本结束，目前处投稿阶段。而最新的一个关于精神分裂证的临床试验则由岛根大学正在进行中。

尽管目前关于抑肝散的药理研究和临床研究都在如火如荼的进行中，但由于中成药的新药申请缺少法律规范，阻碍了其在临床的进一步推广。现代日本医疗体系中，虽然西药和中成药都是药品，但是这两者医药品化的过程完全不一样。西药是在明确具有药理活性成分的化合物的化学构造和作用机制后，通过临床试验，确认其有效性和安全性，通过政府审查，申请成为新药。中成药，由于已经经过1500多年的安全性和有效性方面的历史验证，大部分能够有效安全的应用于人体。故在1976年引入到日本的医疗健康保险体系中时，没有要求大规模的临床试验的有效性和安全性的证明，直接根据以往的临床经验确定其适应症，纳入到医保范围内。因此，日本在天然药物在申请成为新药的过程中，并没有相应的指南。如果在发现原有的中成药有新的适用证，或者发现了新的草药，新的复方时，并不能重新申请成新药，而且新的适用证也不纳入保险范围。日本最大的中成药制药厂津村制药为了将抑肝散申请成治疗老年性痴呆的新药，只好跑到美国去申请，然后作为新药再引入到日本。

在现在的医疗体系中，阻碍中医药发展的另一大问题是日本医生应用中药大部分是根据疾病名和症状来用药，并没有进行辨证论治。2014年，日本对全国1040家医院的1267名医生发出了关于抑肝散在临床应用的调查问卷，有712家医院的827名医生的回复了该问卷。当时大部分问题的设置，即是根据疾病名和症状进行的。其主要治疗的疾病名为神经功能症403个(48.7%)，失眠(25.9%)，精神分裂症(25.8%)。主要治疗的症状为焦躁，神经兴奋症状，有攻击性行为，暴力倾向等等[6]。造成日本大部分医师根据疾病和症状用药的原因与其日本的医疗制度，教育有关。首先中医在日本缺乏合法性。自从1868年明治维新后，日本采取灭汉兴洋的政策，独尊西医，压制和排斥中医。1895年日本议会以105票对78票否决了汉医界提出的《医师执照规则修改法律案》，从法律上否决了汉医的合法性。从此日本医学的主流向西医靠近。直到现在日本能开处中药的医生也是西医。其次中医在日本缺少系统的教育。在日本的医学院的课程设置中，中医课时大约为10个课时。中医教育的宣传和普及主要是津村等中成药制药公司或者医师协会的讲座，为了适应西医用药处方的思维，大多根据西医疾病名和症状来介绍中成药，缺少辨证论治思维的普及。这教育带来的弊端就是中药滥用带来的副作用，其中最有名的即是小柴胡汤事件。上个世纪对于慢性肝炎没有特别好的治疗药物，九十年代日本医生将小柴胡汤用于慢性肝炎患者，证明其对慢性肝炎和肝功能障碍有效，于是小柴胡汤在临床被广泛应用慢性肝炎。日本一度出现百万患者同服小柴胡汤的盛况，有一名患者连续三年累计服用了7.5公斤的小柴胡汤制剂。津村制药仅小柴胡汤的年销售额就达到过300亿日元。但在1996年3月，日本媒体报道了小柴胡汤过度服用带来的副作用，其中有10例患者因服用小柴胡汤而致间质性肺炎死亡。一时民众哗然，医界错愕，汉方的安全神话轰然崩塌。而在治疗老年性痴呆时，不根据证型，而根据疾病名和症状使用抑肝散，其带来的副作用也是不可预测的。

3 总结

抑肝散从17世纪后半期传入日本以后，结合日本的文化和社会背景，使用人群和适用病种得到不断的扩大。使用人群从小儿，成人，到老人，适用病种从小儿夜啼，虚证的癇证，神经过敏，失眠，到老年痴呆症的周边精神神经症，精神分裂症等病症。尤其是现代大量的药理研究为中心的基础研究，使其在老年病领域应用大放异彩。但是中医在日本缺少政府的立法支持和系统教育体系，造成大部分医生对症或对病治疗，应用中药西用的处方模式，一定程度上阻碍了抑肝散在临床的普遍使用，同时也带来一定的安全隐患。在中国，近代中医学的发展一直得到政府大力扶持，并有完善的中医教育系统,相信在未来的中医中药在老年病，单纯西医疗法疗效不够满意的癌症等疑难病症领域将大放异彩。

[1]IwasakiK，SatoK,NakagawaT,etal．Arandomizedobserverblind，controlledtrialofthetraditionalChinesemedicineYiGanSanforimprovementofbehavioralandpsychologicalsymptomsandactivitiesofdailylivingindementiapatients[J]．JCIinPsychiatry，2005，66：248-252.

[2]PatraliaRS,WangYX,NiedzielskiAS,etal.Themetabotropicglutamatereceptors,mGluR2andmGluR3,showuniquepostsynaptic,presynapticandgliallocalizations[J].Neurosci，1996, 71: 949-976.

[3]LoM,WangYZ,GoutPW.Thex(c)-cystine/glutamateantiporter:apotentialtargetfortherapyofcancerandotherdisease[J].JCellPhysiol，2008, 215: 593-602.

[4]TerawakiT,IkarashiY,SekiguchiK,etal.PartialagonisticeffectofYokukansanonhumanrecombinantserotonin1AreceptorsexpressedinthemembranesofChinesehamsterovarycells[J].JEthnopharmacol, 2010, 127: 306-312.

[5]EgasiraN,IwasakiK,IshibashiA,etal.RepeatedadministrationofYokukansaninhibitsDOI-inducedhead-twitchresponseanddecreasesexpressionof5-hydroxytryptamine(5-HT) 2Areceptorsintheprefrontalcortex[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry, 2008, 32: 1516-1520.

[6]掘口淳.【外来で汎用される薬剤の上手な使い方】漢方薬のエビデンスと上手な使い方抑肝散(解説/特集) 臨牀と研究[M].2014:382-393.

(编辑：梁志庆)

2016-09-20

黄栋(1986-)，男，汉族，硕士，住院中医师，研究方向为中西医结合临床。E-mail：pingshangzhe@163.com

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1007-8517(2016)21-0120-02