1例伏立康唑⁃地西泮相互作用致过度镇静的病例分析

王 敏，曹明雪，牛筛龙

（1武警江苏省总队医院药剂科，江苏扬州225000；2中国人民解放军第302医院药学部，北京100039）



1例伏立康唑⁃地西泮相互作用致过度镇静的病例分析

王 敏1，曹明雪2，牛筛龙1

（1武警江苏省总队医院药剂科，江苏扬州225000；2中国人民解放军第302医院药学部，北京100039）

【摘 要】目的：通过对临床药师参与的1例ICU真菌、细菌合并感染患者抗感染治疗过程中出现过度镇静、神智不清的原因进行分析，探讨在临床治疗过程中临床药师对于药物相互作用导致不良反应时所发挥的作用.方法：针对患者病情及用药情况，从患者自身因素和药物因素探讨服用地西泮后处于浅昏迷状态及苏醒延迟的原因，为ICU常规镇痛镇静患者提供合理的处理建议.结果：医师采纳临床药师建议，停用地西泮片，并给予氟马西尼促醒、血浆置换等治疗后患者神智好转，顺利拔除气管插管.结论：重症患者使用药物品种较多，在治疗过程中易引起相互作用，影响治疗效果.临床药师需结合患者的具体情况，注意判断患者的异常临床表现是否与用药相关，从而使临床药师的参与能够协助医师提高临床治疗水平，促进合理用药.

【关键词】伏立康唑；地西泮；药物相互作用

0 引言

药物相互作用（Drug Interation）是指两种或两种以上的药物同时应用时所发生的药效变化，即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用.合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情.本研究就临床药师参与的1例伏立康唑⁃地西泮相互作用致过度镇静的病例分析如下.

1 病史摘要

患者，男，43岁，因“反复上腹痛6年余，意识障碍1月余，鼻出血1日”于2014－09－28入院.患者2013年曾被诊断为“酒精性肝硬化、胆囊炎”.2014－08－24进食“烙饼”后出现呕血，伴意识障碍，诊断为“肝硬化失代偿期合并上消化道出血、贲门撕裂综合征、肝性脑病”.9月10日起再次出现意识障碍，表现为烦躁，以夜间为重.对症治疗后，意识稍有好转.9月25日为“戒酒”就诊于外院，给予镇静等治疗，28日上午意识障碍加重，呼之不应，并出现鼻出血，同时合并呼吸困难，急诊转入我院ICU.常规给予丙泊酚、咪达唑仑镇静治疗.患者既往有血糖升高史，未规律监测，无其它传染病及慢性病史，无食物药物过敏史.因患者在外院气管插管后吸出大量血液，考虑为吸入性肺炎，痰培养结果为烟曲霉、鲍曼不动杆菌，给予替加环素＋头孢哌酮钠舒巴坦钠＋替考拉宁＋伏立康唑＋卡泊芬净联合抗感染治疗后，患者体温峰值下降，血象下降，神智逐渐好转，复查胸部CT提示感染较前控制.10月6日将伏立康唑改为口服剂型序贯治疗，并停用静脉镇静药物，改为地西泮片2.5 mg bid后患者转入浅昏迷状态，10月8日停用地西泮片.给予氟马西尼、纳洛酮后，神智间断改善，但不能维持，持续呼吸机辅助呼吸，于10月15日行血浆置换后神智转清，10月17日顺利拔除气管插管.

2 讨论

2.1 引起意识障碍的原因分析 能够引起意识障碍的原因很多，主要包括［1］：①颅内疾病，如脑血管病、颅内占位性病变、中枢神经系统感染、颅脑外伤、癫痫等均可造成不同成程度的意识障碍.②全身性疾病，系统性疾病及中毒性脑病等造成的急性功能障碍通过影响中枢神经系统的代谢而导致意识障碍.前者主要有肝性脑病、肺性脑病、肾性脑病、低血糖昏迷、糖尿病性昏迷、内分泌疾病、水电解质及酸碱平衡失调等；后者包括感染中毒、药物、理化、生物毒素中毒等.

2.1.1 疾病因素 患者头颅CT未见明确颅内器质性病变，因此颅内疾病可排除.除肝硬化外，患者无其它相关基础疾病.在ICU期间，血糖、水电解质及酸碱平衡均在密切监测中，不会导致长时间的意识障碍.疾病方面可能原因主要考虑肝性脑病和感染，但结合患者实验室和影像学检查结果，其血氨一直处于一个相对平稳、轻度高于正常值的状态，体温高峰在38℃左右，在正常范围已维持一周，神智逐渐好转，复查胸部CT提示感染较前控制，因此疾病方面引起意识障碍的支持点不足.

2.1.2 药物因素 患者9月25日为“戒酒”就诊于外院，给予镇静等治疗（具体药物不详）.药师分析酒精依赖戒断综合征用苯二氮卓类替代治疗已获精神科临床共识，目前临床上多采用半衰期长，作用平稳，安全性高的地西泮替代治疗.因此考虑患者在外院治疗期间可能给予地西泮治疗，导致体内地西泮蓄积.

患者于10月6日神智好转后停用所有静脉镇静药，加用地西泮片2.5 mg bid，意识未能改善，反而长时间处于浅昏迷状态，并且每次给予患者氟马西尼促醒后，患者意识都能明显好转，但不能维持.氟马西尼为苯二氮卓类受体拮抗剂，通过竞争性抑制苯二氮卓类与其受体反应从而特异性阻断其中枢神经作用.因此，药师认为患者的症状与加用的地西泮片引起的镇静过度有关，且在时间上存在一定的同步性.

地西泮［2］在肝脏中代谢，由肝微粒体酶CYP2C9、CYP2C10、CYP2C19和CYP3A4催化代谢，为长效苯二氮卓类，t1／2为20～70 h，主要代谢产物为去甲地西泮，其与母药具有相似的药理活性，t1／2可达30～100 h，因此与相关肝微粒体酶抑制剂合用时会显著抑制地西泮的代谢，延长半衰期.Andersson［3］认为了解以下几点后就可以预见两种药物是否会因CYP发生相互作用.①哪种CYP主要负责该药物的代谢；②在该药的整体代谢中所占的比例；③药物与CYP的相对亲和力；④根据血药浓度推算出肝细胞内的药物浓度.

通过分析患者同一时间段使用的主要治疗药物，广谱的三唑类抗真菌药伏立康唑［4］通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢，同时也是这3种酶的抑制剂，体内研究表明CYP2C19是主要的代谢途径.Saarikoski等［5］研究了伏立康唑对地西泮PK／PD参数的影响，发现治疗组地西泮的AUC0－∞增加了2.2倍，t1／2从31 h延长到61 h，地西泮的清除率极大降低，有增加临床危险的可能.

另一个可能的药物为兰索拉唑，参与其代谢的主要是CYP2C19和CYP3A4，因此主要经这两种酶之一代谢的药物就有可能与兰索拉唑发生药物相互作用.但是Lefebvre等［6］研究表明兰索拉唑与地西泮并没有明显的临床相互作用.

综上认为该患者的浅昏迷状态很可能是伏立康唑导致地西泮代谢减慢、药物在体内蓄积所致的过度镇静造成的.另外由于患者肝肾功能损害，对地西泮的清除半衰期延长也是一方面原因.

2.2 治疗转归

患者于10月8日停用地西泮片，并给予氟马西尼进行拮抗促醒，由于地西泮主要以代谢物的游离或结合形式经肾排泄，适当增加利尿剂剂量，增加排泄，减少体内蓄积.经上述方法处理一周后，患者神智仍不清楚，考虑到地西泮血浆蛋白结合率高达99%，仅游离型的药物被氟马西尼拮抗，而结合型药物浓度过高，导致治疗效果较差.因此，药师建议行血浆置换，患者于16日神智好转，17日顺利拔除气管插管.于2014年10月25日出院，全程共住院27 d.

3 总结

患者入院后给予ICU常规镇静镇痛处理，积极给予止血、通便洗肠、抗感染、维持水电解质平衡等治疗，并得到较好的治疗效果，体温高峰下降，血象下降，神智逐渐好转，复查胸部CT提示感染较前控制.但10月6日将伏立康唑改为口服剂型，并停用静脉镇静药物，加用地西泮片之后患者始终处于浅昏迷状态，给予氟马西尼后，意识明显好转，但不能维持.经综合分析，患者的浅昏迷状态很可能是伏立康唑导致地西泮代谢减慢、药物在体内蓄积所致过度镇静造成的.患者停用地西泮，并给予相关处理后神智转清，顺利拔除气管插管.

在本次治疗中，药师帮助医生共同监护患者病情，通过文献查阅分析可能导致其意识障碍的原因并提供治疗建议.从本次药学实践中体会到，临床医生在治疗过程中更加注重疗效，而对于药物的相互作用方面关注相对较少.作为一名临床药师，应注意判断患者的异常临床表现是否与用药相关，在日常查房中要关注药物的不良反应及药物之间可能发生的相互作用，从而使临床药师的参与能够协助医师提高临床治疗水平，促进合理用药.

【参考文献】

［1］屈洪党.意识障碍的分类及鉴别诊断［J］.中华全科医学，2014，12（8）：1189－1190.

［2］曹亚杰，郭 歆，程泽能.镇静催眠药与其他药物的相互作用［J］.中南药学，2006，4（1）：62－66.

［3］Andersson T.Pharmacokinetics，metabolism and interactions of acid pump inhibitors.Focus on omeprazole，lansoprazole and pantoprazole［J］.Clin Pharmacokinet，1996，31（1）：9－28.

［4］雷和平，周宏灏.伏立康唑的药代动力学及其与其他药物间的相互作用［J］.实用医学杂志，2008，24（11）：2011－2013.

［5］Saarikoski T，Saari TI，Hagelberg NM，et al.Effects of terbinafine and itraconazole on the pharmacokinetics of orally administered tram⁃adol［J］.Eur J Clin Pharmacol，2015，71（3）：321－327.

［6］Lefebvre RA，Rosseel MT，Bernheim J.Single dose pharmacokinetics of cetirizine in young and elderly volunteers［J］.Int J Clin Pharmacol Res，1988，8（6）：463－470.

·药学与转化医学·

通讯作者：牛筛龙.副主任药师.研究方向：医院药学.E⁃mail：nsl77982 ＠sina.com

作者简介：王 敏.本科，药师.研究方向：临床药学.Tel：0514⁃82781179 E⁃mail：445803763＠qq.com

收稿日期：2015－11－29；接受日期：2015－12－18

文章编号：2095⁃6894（2016）02⁃58⁃02

【中图分类号】R969.2

【文献标识码】A