PM2.5对骨质疏松症的影响研究

郑小花,黄惠娟,王榕娟

1.南京军区福州总医院妇产科 2.解放军四七六医院妇产科

骨质疏松症(osteoporosis OP)是以骨量减少、骨组织微细结构破坏为特征，导致骨脆性增强和骨折危险度增高的一种全身性骨骼疾病。目前全球约有2亿人患有骨质疏松症，美国每年由于OP相关疾病上的治疗费用高达130亿美元[1]，我国人口基数庞大，60岁以上人口占总人口的13.3%，OP患病率也高达12.5%[2]，OP最常见和严重的并发症是骨质疏松性骨折，因其引发的高致残率及高致死率，已成为我国面临的重大医疗卫生问题。大气细颗粒物(airborne particulate matter, PM2.5)是指空气动力学当量直径≤ 2.5 微米的颗粒物，可吸附多种有害成分，主要有多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons，PAHs)、硝酸盐、有机碳、多氯化联苯同源物等，是大气污染物中对人体健康危害最大的物质[3]。PM2.5对机体有广泛的不良影响，除了常见的心血管、呼吸系统之外，甚至消化、泌尿等系统均有大量的研究报道[4-6]，此外还与恶性肿瘤等的发病密切相关[7]，然而PM2.5对骨骼系统的影响，研究报道不多，现就PM2.5对OP的影响及其机制进行综述。

1 PM2.5暴露与OP的相关性

英美等发达国家尽管整体大气污染物水平很低，但其骨质疏松的问题较为凸显，因此重视大气污染引起的骨质疏松。2007年国际骨质疏松协会针对暴露于大气颗粒物(airborne particulate matter, PM)10年人群所做的调查表明，大气污染与全身骨密度呈负相关的结论，PM暴露相关OP危险性的优势比(OR)和置信区间(95%CI)：PM2.5为1.33(1.05-1.70)、可吸入颗粒物(inhalable particulate matter, PM10)为1.28(1.00-1.63)[8]。提示大气污染、尤其是PM2.5暴露可显著降低骨密度、引起或加剧OP。Calderon-Garciduenas L等对墨西哥城长期空气污染暴露儿童的研究发现，超标的PM2.5暴露也可引起骨量减少，及一些与骨质疏松相关炎症因子的分泌[9]。

然而上述研究中的PM2.5暴露水平为(12.4±2.6)μg/m3及(17.96±8.34)μg/m3，大大低于我国2012年新修订的允许标准35 μg/m3。2014年我国74个城市空气质量状况报告显示，仅8个城市大气各项污染物年均浓度达标，其余66个城市均存在不同程度超标，京津冀区域、长三角区域、珠三角区域的PM2.5年均浓度分别为93、60、42 μg/m3[10]。我国现有资料未明确提示PM2.5对骨骼系统或者OP的影响，但研究资料显示PM2.5年均浓度较高的城市OP的发病率也较高：2013年漳州、泸州、武汉三个城市PM2.5的年均浓度分别为31.3、86.3、88.7 μg/m3[11]，30-70岁之间女性OP发病率分别为18.5%、38.7%、39.2%[12-14]。综上，国内外资料均提示PM2.5暴露与OP的发病可能有关。

2 PM2.5引发或加剧OP的机制

2.1 PM2.5的致癌作用

目前研究表明，骨保护素(OPG)、细胞核因子-κB受体活化因子(RANK)和RANK配体(RANKL)是偶联成骨细胞、基质细胞和破骨细胞分化、活化及生物活性的3种主要细胞因子[15]。成骨细胞(Osteoblasts, OB)与破骨细胞(Osteoclasts, OC)之间通讯主要通过RANKL/RANK/OPG 系统，RANKL是由前成骨细胞和OB所表达，RANK在前破骨细胞和OC中提呈表达，RANKL激活其受体RANK，作用是诱导成熟OC的分化和增加OC存活。OB能合成、分泌OPG，阻断RANK-RANKL之间的交互作用和骨破坏[16]。RANKL 和OPG的平衡是骨形成和骨吸收的重要决定因子。2013年底，国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer IARC)在里昂的会议上，已经把大气污染物PM2.5确认定为一级致癌物。PM2.5中包含数千种物质，其所吸附的有害成分多，主要有PAHs，硝酸盐、硫酸盐、有机碳、多氯化联苯同源物、有机氯农药等，对人体均有明显的毒性，可造成全身或局灶性的癌变。Evangelos 等研究表明肿瘤细胞可以刺激破骨细胞增殖，主要是通过表达RANKL或RANNK,或者上调其他免疫细胞RANKL的表达，也可以通过下调OPG的表达，来激活RANKL-RANK信号通路，导致骨形成和骨吸收过程动态失衡，引发骨质疏松症[17]。Buggiano V 等研究也表明PM2.5能抑制表达并特别影响可变剪接的mRNA的5'端非翻译区编码人结肠癌细胞的骨形态发生蛋白BMP4，而BMP4可预防结肠癌细胞的增殖[18]，其潜在的机制可能是干扰了其mRNA的转录延伸。

2.2 炎症因子

研究表明骨质疏松与炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)， 白介素-6(IL-6)、IL-17等分泌增高有关[19]。OB 产生的IL-1能诱导单核破骨细胞前体分化为具有强大骨吸收功能的多核破骨细胞，这些炎症因子还可通过增加RANKL的表达使骨吸收增加，促进OP的发生发展[20]。PM2.5的毒性效应也与炎性因子有密切关系。研究表明低浓度PM2.5(12.4±6.9 μg/m3)或1-羟基芘(1.0±0.6 ng/m3，为PAHs中的一种)暴露就可使血清IL-1β、IL-6、10、TNF-α、γ-干扰素(IFN-γ)和氧化低密度脂蛋白(氧化损伤生物标志物)升高[21]。骨吸收因子IL-1、IL-6等分泌增多，可促进破骨细胞骨吸收作用增强，导致骨丢失增加，骨密度下降，从而产生骨质疏松症。Calderon等针对墨西哥城长期空气污染暴露儿童的研究发现，PM2.5(年均浓度17.96±8.34 μg/m3，略高于美国环保署的限定标准15 μg/m3)暴露即可引起骨量减少，伴有血中IL-6、单核细胞的显著升高和中性白细胞总数降低，也提示了PM2.5暴露致成骨/破骨平衡失调与炎性因子的参与有关，表明PM2.5可刺激与PMOP密切相关的炎性因子的分泌，引发或促进OP的发生、发展[9]。

2.3 芳香烃受体

芳香烃受体 (aryl hydrocarbon receptor，AhR)是一种配体激活的转录因子，介导着人体内大多数生理和病理过程，其配位体是在香烟烟雾和空气污染等其他来源中找到的环境污染物，配位体十分广泛，包括二恶英、PAHs、多氯联苯等，而PM2.5广泛存在这些致癌有机物。最新研究表明AhR在体内维持骨的平衡具有特异性的功能，敲除AhR基因的小鼠较对照组骨量增加，骨吸收减少，同时也能抵抗由于雌激素缺乏刺激骨吸收增加而导致的骨量丢失。此外，通过芳香烃受体激动剂干预正常小鼠，则可以促进骨吸收导致骨量降低。因此Tai-yong Yu等人提出可以通过抑制破骨细胞中芳香烃受体以达到抗骨质疏松的作用[22]。Singh等人发现可以运用芳香烃配体拮抗剂，从成骨细胞分化阶段开始，拮抗二恶英对I型胶原蛋白、骨桥蛋白、骨涎蛋白和碱性磷酸酶等的抑制，从而促进骨的形成[23]。

2.4 雌激素受体

雌激素受体(Estrogen Receptor ER)在调节骨代谢方面有着重要的作用。ER存在于骨髓基质细胞、成骨细胞、破骨细胞中。雄激素经P 450芳香化酶作用，芳香化为雌激素，然后与雌激素受体结合，调节骨代谢。男性绝经后分泌的雄激素减少，绝经后女性卵巢功能减退，分泌的雌激素减少，是绝经后骨质疏松症发生的根本原因[24]。PM2.5中的多环芳烃化合物，大多可作为雌激素受体的诱导配体，直接或间接地与转录因子相互作用，从而干扰基因的转录，还具有类雌激素效应，能使雌激素受体发生泛素化修饰，促进它的降解，并使雌激素依赖性的基因转录受到抑制，成为内分泌干扰因子[25]。

此外，AhR与ER之间存在交互作用，激活AhR可以降低雌激素受体的表达。ERα可促进AhR下游靶基因转录，但ERα与自身靶基因的结合减弱[39]。AhR与ER的相互作用受微环境、辅助调节因子、配体等因素的影响。PAHs通过活化AhR影响ER的促转录活性、干扰类固醇激素信号，其具体过程尚不清楚。Meek等发现烟雾的冷凝物可以结合并转录AhR和ER的核受体，进而激活二噁英反应元件和ER调控基因[40]。

PM2.5中的主要成分二恶英、PAHs、烟草烟雾等影响骨代谢，其机制主要是针对PM2.5的致癌性、致炎性、类雌激素性等，调控干扰骨形成和骨吸收动态平衡，直接或间接引发或加剧OP的发生、发展。OP是绝经后妇女的高发疾病，而PM2.5可影响卵巢的储备功能，其主要成分又有类雌激素效应等因素，因此PM2.5对绝经后骨质疏松症的影响可能更大。