硫辛酸与周围神经缺血再灌注损伤

刘朝华，刘炎芳，杨晓霞

(1．沈阳医学院基础医学院2014级研究生，辽宁沈阳110034；2．莒南县人民医院肿瘤内科；3．沈阳医学院医学应用技术学院)



硫辛酸与周围神经缺血再灌注损伤

刘朝华1，刘炎芳2，杨晓霞3*

(1．沈阳医学院基础医学院2014级研究生，辽宁沈阳110034；2．莒南县人民医院肿瘤内科；3．沈阳医学院医学应用技术学院)

摘要氧化应激、自由基损伤、血管损伤等是周围神经缺血再灌注损伤发生的重要原因。硫辛酸是一种天然的万能抗氧化剂，可以清除自由基和活性氧，螯合金属离子，再生其他抗氧化剂。通过减少或抑制自由基的增多，减轻神经内氧化应激状态，保护神经营养血管，增加神经营养血管的血流量，加快神经传导速度等机制改善周围神经缺血再灌注损伤。

关键词硫辛酸；周围神经；缺血再灌注损伤；自由基；氧化应激

从1985 年McCord[1]首次提出缺血再灌注损伤的概念至今，在心、肝、肾、肺等各器官的相关报道已有很多，而在神经系统的有关研究文献报道中，相关脑和脊髓的中枢神经的报道较多，周围神经的缺血再灌注损伤的相关研究却很少。周围神经缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)，其损伤主要发生在血液灌流恢复后[2]。多数学者认为，缺血再灌注引起的周围神经损伤主要与氧自由基的大量产生有关[3-4]。硫辛酸(lipoic acid)是一种抗氧化剂，能清除各种自由基和活性氧，保护神经血管。已证实，LA在脑[5-7]和心脏[8-9]的缺血再灌注损伤的实验和在实验性糖尿病性神经病变[10]的氧化应激中是有效的。也有研究报道，硫辛酸能够有效减轻周围神经缺血再灌注损伤[11]，这一研究为临床外伤、肢体功能恢复等的防治提供了新的途径。

1周围神经缺血再灌注损伤的机制

由于周围神经具有相对充足的血供和高能磷酸盐化合物，并且神经组织能够迅速适应无氧代谢以及具有低能量需求[12]的特点，因此，早期建立的周围神经缺血模型大部分是失败的。对周围神经缺血再灌注的相关研究直到20世纪80年代末，周围神经缺血的动物实验模型建立才开始发展。1989年Schmelzer等[3]建立的鼠坐骨神经、胫神经缺血再灌注损伤模型实验中发现：周围神经长时间严重缺血的再灌注，能够加重缺血引起的损伤；周围神经缺血再灌注损伤可能是由于大量氧自由基的产生，破坏了神经营养血管内皮和神经内膜的血神经屏障(blood nerve barrier ，BNB)，导致神经内膜水肿，进而损伤到神经纤维。组织缺血时三磷酸腺苷减少，细胞膜上的泵功能减弱，Ca2+进入细胞内激活蛋白水解酶，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶；另外，三磷酸腺苷分解产生的次黄嘌呤再灌注时转变为黄嘌呤，此时产生了大量氧自由基。Nagamatsu等[13]通过建立相同的动物实验模型，观察鼠坐骨神经在缺血再灌注时组织病理学上的改变认为：自由基的增多和氧化应激，造成神经内膜BNB 的损伤和局部神经营养血管的破坏，引起神经内膜的水肿和神经缺血性变性(ischemic fiber degeneration，IFD)。自由基增多及氧化应激反应通过破坏BNB和神经营养血管，导致神经内膜水肿或加重局部供血障碍，在周围神经环境中产生一个腔隙间隔综合征[9]。形成了受压→水肿→营养障碍→进一步水肿的恶性循环。王法等[4]通过阻断家兔髂总动脉建立缺血再灌注损伤动物实验模型中，观察不同缺血再灌注时间的周围神经电生理、超微结构和氧自由基含量的变化中发现：(1)缺血时间越长，周围神经的组织病理学变化越明显，组织损伤程度就越重；再灌注后，这种损伤表现的更为严重。(2)缺血后氧自由基含量增高，而再灌注后增高更明显。说明自由基增多和氧化应激反应可引起并加重周围神经缺血再灌注损伤。随着再灌注的进行，机体氧自由基的防御系统也下降。最终，再灌注引起氧自由基瀑布式反应。

2硫辛酸的概述

2.1硫辛酸的理化性质硫辛酸属于维生素B 类化合物，在丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶、氨基己酸脱羧酶等多酶复合体中作为辅酶起作用。它具有硫、碳原子构成的封闭环状分子结构，电子密度很高，具有抗氧化性[14]，是目前已知的唯一兼具脂溶性和水溶性的天然万能抗氧化剂。硫辛酸已用于氧化应激、糖尿病性白内障[15-16]、糖尿病多发性神经病及心血管损伤等糖尿病并发症有关疾病的预防和治疗中[17-20]。硫辛酸是代谢性抗氧化剂，在生物体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸，二者都是强抗氧化剂[21]。

2.2硫辛酸的生物学作用

2.2.2螯合金属离子生物体内的铁、铜、汞、镉等过渡金属离子能够催化过氧化氢分解产生有毒性的羟基自由基，引起组织的损伤。硫辛酸和二氢硫辛酸能有效螯合这些金属离子，减少或抑制自由基的形成[22]。另一方面，减少了氢氧根离子的产生，抑制脂质的过氧化。

2.2.3再生其它抗氧化剂二氢硫辛酸是一种强还原剂，可还原再生如抗坏血酸、维生素E 、谷胱甘肽(GSH)[23]、辅酶Q 、硫氧还蛋白等的抗氧化剂。硫辛酸和二氢硫辛酸的氧化还原激活了其他抗氧化剂的代谢循环，在生物体内形成了一个抗氧化剂的再生循环网，维持机体正常的抗氧化剂水平,更有效地发挥了生物抗氧化作用[24]。

3硫辛酸与周围神经缺血再灌注损伤

肢体组织的较长时间缺血再灌注致使自由基瀑布式生成增多，并加重氧化应激，引发一系列氧化反应，最终导致周围神经损伤。作为强抗氧化剂、自由基清除剂，硫辛酸具有价格低廉、生物体易吸等特点，对于氧自由基介导的缺血再灌注损伤的防治更具有研究价值。

3.1作用机制

3.1.1减少或抑制自由基的增多，减轻神经内氧化应激状态硫辛酸是水溶和脂溶的两性分子，进入机体后可被细胞快速吸收并还原为二氢硫辛酸，硫辛酸和二氢硫辛酸的协同可使细胞中VE、VC、GSH、硫氧还原蛋白及泛醌等重要抗氧化剂由氧化剂转化为还原型，从而极大地提高机体的抗氧化能力，减少自由基对脂类、DNA和蛋白质等的氧化损伤[25]。硫辛酸作为一种强抗氧化剂，可以增加神经内GSH 水平，提高生物体清除自由基的能力，降低脂质过氧化[26]，对抗氧化应激，减轻再灌注损伤带来的神经水肿和缺血症状。

3.1.2增加神经营养血管的血流量，改善神经传导速度硫辛酸通过抑制神经内氧化应激状态，改善营养神经的细动脉的舒张功能，增加营养神经的血管内的血流量[21]，提高神经的传导速度。有研究表明，硫辛酸可以有效阻止营养神经的微动脉内超氧化物的形成，恢复内皮依赖性的血管舒张功能[27]。 Ziegler等[28]分析认为，硫辛酸可以增加神经的反应性和传导速度。硫辛酸能够增强Na+，K+-ATP酶的活性，有效恢复周围神经能量消耗的主要通路，加强小纤维神经的神经传导[19]。杨雪等[29]的研究结果表明，每天静脉滴注硫辛酸600 mg 能明显改善周围神经病变引起的麻木、疼痛等病症，神经传导速度也能明显加快。

3.1.3保护血管内皮功能硫辛酸可以保护血管内皮细胞不受氧化应激的损伤，还可使细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1的表达水平下调，减少内皮细胞因子和内皮素的表达，缓解内皮细胞的功能紊乱。

3.2临床应用硫辛酸是一种功能强大的自由基清除剂，国外将硫辛酸用于糖尿病周围神经病变的治疗已有几十年，这为周围神经缺血再灌注损伤的防治提供了一些新的思路。因此，硫辛酸在断肢再植等的临床治疗中将有一定的应用价值。

4问题与展望

硫辛酸能够减轻周围神经缺血再灌注损伤，可能主要归因于其清除自由基、抗氧化应激的能力。目前，在此方面的研究尚少，且只局限于体外、动物实验阶段。此外，硫辛酸在周围神经缺血再灌注损伤中的作用，与相关药物协同作用的效果，均有待研究者做更全面深入的研究。因此，我们今后要加大硫辛酸在周围神经缺血再灌注损伤方面的研究和探讨，为开展临床试验及应用的可行性提供有力的理论依据。

参考文献:

[1]McCord JM．Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury[J]．N Engl J Med,1985,312(3):159-163．

[2]Rinker B,Fink BF,Barry NG,et al．The effect of cigarette smoking on functional recovery following peripheral nerve ischemia/reperfusion injury[J]．Microsurgery,2011,31(1):59-65．

[3]Schmelzer JD,Zochodne DW,Low PA．Ischemic and reperfusion injury of rat peripheral nerve[J]．Proc Nat Acad Sci USA,1989,86(5):1639-1642．

[4]王法,黄耀添,殷琦,等．周围神经缺血再灌注损伤的实验研究[J]．中华骨科杂志,1996,16(11):723-725．

[5]Cao X,Phillis JW．The free radical scavenger,alpha-lipoic acid,protects against cerebral ischemia-reperfusion injury in gerbils[J]．Free Radic Res,1995,23(4):365-370．

[6]Panigrahi M,Sadguna Y,Shivakumar BR,et al．alpha-Lipoic acid protects against reperfusion injury following cerebral ischemia in rats[J]．Brain Res,1996,717(1-2):184-188．

[7]Wolz P,Krieglstein J．Neuroprotective effects of alpha-lipoic acid and its enantiomers demonstrated in rodent models of focal cerebral ischemia[J]．Neuropharmacology,1996,35(3):369-375．

[8]Serbinova E,Khwaja S,Reznick AZ,et al．Thioctic acid protects against ischemia-reperfusion injury in the isolated perfused Langendorff heart[J]．Free Radic Res Commun,1992,17(1):49-58．

[9]Schönheit K,Gille L,Nohl H．Effect of alpha-lipoic acid and dihydrolipoic acid on ischemia/reperfusion injury of the heart and heart mitochondria[J]．Biochimi Biophys Acta,1995,1271(2-3):335-342．

[10]Cameron NE,Cotter MA,Horrobin DH,et al．Effects of alpha-lipoic acid on neurovascular function in diabetic rats:interaction with essential fatty acids[J]．Diabetologia,1998,41(4):390-399．

[11]Mitsui Y,Schmelzer JD,Zollman PJ,et al．Alpha-lipoic acid provides neuroprotection from ischemia-reperfusion injury of peripheral nerve[J]．J Neurol Sci,1999,163(1):11-16．

[12]Zollman PJ,Awad O,Schmelzer JD,et al．Effect of ischemia and reperfusion in vivo on energy metabolism of rat sciatic-tibial and caudal nerves[J]．Exp Neurol,1991,114(3):315-320．

[13]Nagamatsu M,Schmelzer JD,Zollman PJ,et al．Ischemic reperfusion causes lipid peroxidation and fiber degeneration[J]．Muscle Nerve,1996,19(1):37-47．

[14]汤春芳,刘云国,徐卫华,等．硫辛酸的研究概况[J]．中国生化药物杂志,2005,26(1):52-55．

[15]Borenshtein D,Ofri R,Werman M,et al．Cataract development in diabetic sand rats treated with alpha-lipoic acid and its gamma-linolenic acid conjugate[J]．Diabetes Metab Res Rev,2001,17(1):44-50．

[16]Kojima M,Sun L,Hata I,et al．Efficacy of alpha-lipoic acid against diabetic cataract in rat[J]．JPN J Ophthalmol,2007,51(1):10-13．

[17]李文俊．穴位注射联合硫辛酸对糖尿病周围神经病变患者主觉症状及MDA、SOD、hs-CRP的影响[J]．西南军医,2015,17(2):159-161．

[18]章晓燕,刘芳,贾伟平．硫辛酸与糖尿病周围神经病变[J]．国外医学内分泌学分册,2005,25(4):262-268．

[19]王焕从,赵军强．当归四逆汤加减联合a-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J]．现代中西医结合杂志,2015,24(23):2575-2577．

[20]孙荔,张劲松．硫辛酸对大鼠糖尿病性白内障抑制作用的研究[J]．中华眼科杂志,2004,40(3):193-196．

[21]陈洁华,肖文娟,邹燕芳,等．硫辛酸治疗2型糖尿病周围神经病变对视诱发电位影响的临床研究[J]．辽宁医学杂志,2015,29(1):4-6．

[22]黄涛,黄开勋．α-硫辛酸的生物医学功能[J]．生命的化学,2004,24(1):58-60．

[23]Hultberg B,Andersson A,Isaksson A．Lipoic acid increases glutathione production and enhances the effect of mercury in human cell lines[J]．Toxicology,2002,175(1-3):103-110．

[24]Packer L,Kraemer K,Rimbach G．Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications[J]．Nutrition,2001,17(10):888-895．

[25]王艳艳,施用晖,尹彩娜,等．硫辛酸对高脂日粮小鼠消化系统自由基清除作用研究[J]．营养学报,2008,30(6):592-596．

[26]Stevens MJ,Obrosova I,Cao X,et al．Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metabolism,and oxidative stress in experimental diabetic neuropathy[J]．Diabetes,2000,49(6):1006-1015．

[27]Coppey LJ,Gellett JS,Davidson EP,et al．Preventing superoxide formation in epineurial arterioles of the sciatic nerve from diabetic rats restores endothelium-dependent vasodilation[J]．Free Radic Res,2003,37(1):33-40．

[28]Ziegler D,Nowak H,Kempler P,et al．Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid:a meta-analysis[J]．Diabetic Med,2004,21(2):114-121．

[29]杨雪,范慧洁,王慧君,等．抗氧化剂硫辛酸对糖尿病周围神经病变的疗效及安全性分析[J]．中国实用医药,2013,8(10):81-82．

Lipoic Acid and Peripheral Nerve Ischemia-Reperfusion Injury

LIU Chaohua1，LIU Yanfang2，YANG Xiaoxia3*

(1.Gradluate Students of Grade 2014,Shenyang Medical College,Shenyang 110034,China;2.Department of Oncology ,Junan People’s Hospital;3.Medicine Institute of Technology,Shenyang Medicial College)

AbstractOxidative stress,free radical damage,vascular injury is a major cause of peripheral nerve ischemia-reperfusion injury．Lipoic acid is a natural universal antioxidant,can scavenge free radicals and reactive oxygen species,chelate metal ions,and regenerate other antioxidants．Peripheral nerve ischemia and reperfusion injury was improvedby reducing or suppressing an increase in free radicals,reducing oxidative stress within the nerve,protecting neurovascular,increasing neurovascular blood flow,accelerating nerve conduction velocity and other mechanisms．

Key wordslipoic acid;peripheral nerve;ischemia-reperfusion injury;free radicals;oxidative stress

收稿日期2015-08-31

doi:10.3969/j.issn.1008-2344.2015.04.019

中图分类号R977.6

文献标识码A

文章编号1008-2344(2015)04-0245-03

通讯作者杨晓霞(1964—)，女(汉)，硕士，教授，研究方向：神经性疾病发病机制的研究.E-mail：yangxx116@163.com 韩杰(1962—)，男(汉)，主任医师，硕士生导师，研究方向：泌尿系肿瘤的治疗.E-mail：hanjie7999@163.com

基金项目辽宁省自然科学基金项目(No．20102217)