幽门螺杆菌根除治疗中联合用药研究进展

王善春，李 祎

（1．正大天晴药业集团股份有限公司，江苏 南京 210000； 2．江苏省连云港市第一人民医院，江苏 连云港 222002）

幽门螺杆菌根除治疗中联合用药研究进展

王善春1，李 祎2

（1．正大天晴药业集团股份有限公司，江苏 南京 210000； 2．江苏省连云港市第一人民医院，江苏 连云港 222002）

幽门螺杆菌(HP)是慢性胃炎及消化性溃疡的重要病因之一，与胃癌密切相关，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)已将其列为Ⅰ级致癌因子。然而，幽门螺杆菌可导致胃黏膜组织炎症，其持续性炎症诱发恶性转化的机制也有待进一步研究。该文介绍了幽门螺杆菌的传播、致病机理等基本信息，并着重介绍了根除治疗的联合用药疗法。常用的根治方案药物分为单一用药和联合用药，主要是三联疗法和四联疗法。二联疗法是同时使用质子泵抑制剂加羟氨苄青霉素；三联疗法是以铋剂为主，再用2种抗生素或以1种质子泵抑制剂为主加用2种抗生素；四联疗法为质子泵抑制剂加铋剂加2种抗生素。该文汇总了近些年常用的治疗方法，并分析其利弊。

幽门螺杆菌；致病机理；联合疗法；根除治疗；进展

1983年，Marshall等[1]在培养人体胃黏膜活检组织样品时发现幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)，当时命名为幽门弯曲杆菌(Campylobacterpylori)。1989年，Goodwin等[2]建立了螺杆菌属(Helicobacter)，并将C．Pylori正式命名为H．pylori。HP是人类慢性活动性胃炎(B型胃炎)及胃、十二指肠溃疡的非常重要的病原菌，是肠型胃癌的致癌因素之一。现已确认，该菌与胃肠道的4种疾病密切相关，分别是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴瘤(MALT)及胃癌。

1 HP的传播及致病机制

1．1 传播

HP的传染源已被证实是人类，因为人胃是HP生长和繁殖的温床，也是其储存源。其主要传播途径有以下3个。

口-口传播：口腔中携带的HP可能在感染传播中起重要作用。HP最适合生存的环境是胃，虽然也有HP在体外生存的相关报道[3]，但其几乎都是球形体，而不是以HP的活动形式存在。故胃极有可能是HP唯一的长期栖居处。

人-人传播：据调查[3]，HP也可能经家庭成员传播。

医疗器具传播：医源性感染越来越受到高度关注，常用的胃镜和活检钳就是传播HP的中间体[3]。

1．2 致病机制

不同人群的HP感染率各不相同，而感染HP后也并非全都致病。HP的发病机制是HP的致病性和宿主免疫应答的综合结果，且以细菌的毒性占主导地位[4]。这主要和HP毒力因子、感染后导致的炎性及免疫反应、宿主因素有密切关系。HP最重要的致病性之一就是其能产生一种对上皮细胞有害的细胞毒素，即空泡毒素(VacA)，可使上皮细胞空泡形成而破损。VacA通过与靶细胞膜上的特异性受体蛋白酪氨酸磷酸酶相结合，作用于靶细胞上的Na＋，K＋-ATP酶，使离子蛋白功能发生紊乱，损坏细胞的正常功能，并进入靶细胞内诱导细胞溶酶体和内质网破损，致使细胞空泡变形，直接损伤胃黏膜，遏制上皮细胞损伤修复，干扰细胞信号传递，导致细胞死亡；同时，VacA还影响H＋，K＋-ATP酶，从而影响壁细胞原有的泌酸功能[5]。体外研究表明，VacA可使骨髓派生的肥大细胞释放许多炎性因子，并且可能使宿主对 HP早期感染产生急性炎性反应[6]。另外，一种细胞毒素相关的基因抗原(CagA)会影响细胞毒素的分泌，大部分的十二指肠溃疡患者体内分离的HP菌株均能产生CagA和VagA[7-8]。

3 HP感染的诊断

3．1 诊断标准

1999年，我国海南三亚专家共识会议形成了共识：HP感染的诊断标准原则是“简单、可靠、便于实施和推广”，用敏感性和特异性高的试剂和方法进行检测，并依据各项检测方法的特点来设立临床诊断标准。

3．2 诊断方法

目前，HP感染的诊断大体可分为侵入性和非侵入性2类[9]。侵入性诊断法需使用胃镜取黏膜(通常为胃窦)，行组织学检查、细胞学检查、细菌培养、快速尿素酶试验(RUT)、聚合酶链反应(PCR)。非侵入性诊断法包括14C或13C尿素呼吸试验和血清抗HP抗体检测。

4 联合用药研究进展

4．1 单一疗法

治疗HP的方法很多，首先被研究的是单一药物疗法。铋盐、羟氨苄青霉素、甲硝唑、呋喃唑酮等单一药物治疗，治疗效果一般，根治率也较低，因此单一疗法的应用受到很大限制。袁迅玲等[10]探讨了结节性胃炎患儿HP耐药状况，分别对甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星和阿莫西林进行了单一用药考察，结果发现结节性胃炎患儿HP对甲硝唑、克拉霉素的耐药率较高，对左氧氟沙星和阿莫西林的耐药率较低。

4．2 二联疗法

二联疗法是指同时应用2种抗HP的药物治疗HP相关性胃病，但绝大多数治疗方法根除率较低，达不到治疗要求。因此，二联疗法不能作为治疗HP感染的首选方案。对于二联用药，胡林豪[11]探讨了用洛赛克联合阿莫西林治疗HP阳性慢性胃炎，该方法临床疗效显著，安全性高，值得临床推广。其次，麦赞健[12]比较了左氧氟沙星、阿莫西林单用及2种药物联合使用对HP的防耐药变异浓度、防耐药变异浓度与最低抑菌浓度之比，证实该法可有效抑制HP的突变，降低HP继发性耐药性。此外，金涛[13]使用兰索拉唑与阿莫西林二联疗法治疗HP相关性十二指肠溃疡，结果显示该法有明显疗效，不良反应少，有一定的推广价值。

4．3 三联疗法

根治HP的研究报道中，以三联疗法居多。其中，以1种质子泵抑制剂（PPI）为基础外加2种抗生素的三联疗法是近年来对HP治疗的一大进展，已受到广泛关注和临床认可。

1910年，Schwartz提出“无酸无溃疡”的学说，指出防治消化性溃疡的主要措施是抑制胃酸分泌和根除HP。奥美拉唑为第1代的PPI，抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。陈可喜[14]选用了奥美拉唑加左氧氟沙星与阿莫西林2种抗生素联合的三联疗法，研究抗HP的临床疗效，收集了80例HP感染的消化性溃疡患者，随机分为两组。治疗组予奥美拉唑、左氧氟沙星、阿莫西林联合用药；对照组予奥美拉唑、克拉霉素、甲硝唑联合用药。结果显示，治疗组治愈率91．25%，不良反应率5．00%，HP根除率89%；对照组治愈率85．00%，不良反应率15．00%，HP根除率78．00%。研究结果表明，奥美拉唑加左氧氟沙星与阿莫西林2种抗生素联合的三联疗法治疗消化性溃疡效果明显，不仅不良反应小，且有着较高的HP根除率。

近些年来，国外常用的抗HP方案之一是PPI＋硝咪唑类(甲硝唑或替硝唑)＋克拉霉素。Bazzoli等[15-16]在此基础上推出低剂量、短程三联疗法方案，即奥美拉唑20 mg＋克拉霉素250 mg＋替硝唑500 mg，每天2次，疗程7 d。该方案虽HP的根除率高，但医疗费用昂贵，且也有一定的不良反应[17-18]。

为了探讨根除率较高、价廉、安全实用的HP根除方案，郑松柏等[19]设计了新的低剂量、短程三联疗法方案，将患者随机分为3组，A组使用Bazzoli方案，B组联合奥美拉唑、阿莫西林和呋喃唑酮，C组使用兰索拉唑加阿莫西林和呋喃唑酮。抗HP治疗结束1个月后，进行HP检测及胃镜复查。研究结果表明，A，B，C组的HP根除率和愈合率均相近，但B组、C组患者抗HP费用较低，且不良反应较少，几乎无HP耐药性。因此，B和C 2种方案是适合我国国情、根除率较高、安全实用的HP根除方案，值得临床推广。

以奥美拉唑为代表的第1代PPI治疗对HP的根除率高且安全性好，但临床疗效不稳定，症状改善的时间较长，存在一定的缺陷[20]。雷贝拉唑是继奥美拉唑之后的第2代PPI，相比其他PPI的疗效更好，且对症状的缓解更快[21]。

目前，三联疗法中临床所用的PPI，除了常用的奥美拉唑和雷贝拉唑，还有兰索拉唑和泮托拉唑。理想的根除HP方案标准一般是：根除率超过90%；疗程以7～15 d为宜；无严重毒副作用；HP耐药发生率低；价格较便宜；患者依从性好[22]。HP治疗中的依从性问题，很大程度上与患者服用抗生素的胃肠道反应及药物费用较大有关联。

抗HP的三联疗法除了以PPI为基础、加上2种抗生素的组合，还有以铋剂为主、外加2种抗生素的联合方案。铋剂的主要药物有胶体果胶铋、枸橼酸铋钾、复方铝酸铋颗粒等。雷向前[23]研究了铋剂为主的短程三联疗法根除HP的效果，并与非铋剂三联疗法进行了对比分析。选取了106例消化性溃疡患者，将其随机分为两组，观察组服用胶体果胶铋、呋喃唑酮外加奥美拉唑，对照组则服用奥美拉唑、阿莫西林与甲硝唑。研究结果显示，观察组和对照组HP根除率对比无显著性差异，说明2种短程三联方案治疗HP感染相关的消化性溃疡，对HP的根除效果基本相近，不良反应都较少，且铋剂三联方案可不受青霉素过敏的限制。

4．4 四联疗法

四联疗法是较常用的有效疗法，为PPI加铋剂加2种抗生素。梁汝坚等[24]评估了PPI联合“三联”(枸橼酸铋钾、替硝唑、克拉霉素)对HP根除治疗的临床效果，结果表明，泮托拉唑与奥美拉唑的HP根除率和溃疡愈合率临床疗效相当，提示以PPI为基础的“四联疗法”在抗HP中疗效满意，值得推广。

5 结语

HP是慢性活动性胃炎的重要病因，对消化性溃疡，尤其是十二指肠溃疡的发病中都起重要作用，与非溃疡性消化不良和胃癌也有一定的关系，也与HP诱导的胃炎和黏膜主要功能结构改变有关。HP的感染率和胃炎的发病率随着人们年龄的增长而升高，且一旦被HP感染，则可能成为该菌的终生携带者。HP的传播主要是人与人之间通过口-粪-口途径传播，也可能通过家庭成员之间的亲密接触和内窥镜检查传播。影响HP传播的因素可能与文化、人种及生活条件有关。由HP感染所引起的疾病种类与感染的年龄可知，细菌因子、遗传因素与环境条件有关，首次感染HP病毒的年龄较早的人群，胃癌发病率也高。

HP在体外对多种抗生素敏感，但在人体内的效果并不尽人意，建议的用药方案是联合用药。单独应用秘剂或抗生素的疗效不佳，阿莫西林或铋剂单独治疗HP感染根治率不超过15%～20%；二联用药非常具有吸引力，1种秘剂与1种抗生素(阿莫西林或克拉霉素)联用治疗HP根治率达40%～60%；三联用药是迄今报道最好的治疗措施，铋剂＋四环素或阿莫西林＋咪唑类衍生物(甲硝唑或替硝唑）联用HP根治率可达90%，但这一方案服药较多，患者常不合作，菌株对咪唑类药物的敏感性也影响疗效；四联用药是指秘剂＋四环素或阿莫西林十甲硝唑＋PPI联用，其疗效较经典的三联用药大为提高，平均HP根治率达95%。因此，联合用药防御、根除HP感染值得临床推广。

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Research Progress of Combination Treatment in Helicobacter Pylori Eradication

Wang Shanchun1,Li Yi2
(1．CTTQ Pharmaceutical Group Co．,Ltd．,Nanjing,Jiangsu,China 210000; 2．Lianyungang First People′s Hospital,Lianyungang,Jiangsu,China 222002)

Helicobacter pylori(HP)is closely related to gastric cancer,and is an important factor of infecting chronic gastritis and peptic ulcer．Helicobacter pylori has been listed as a ClassⅠcarcinogen by World Health Organization IARC．However,the gastric inflammation caused by Helicobacter pylori,as well as the malignant transformation mechanism of persistent inflammation of HP need study further．This paper briefly introduces the spread,pathogenesis and other basic information of Helicobacter pylori,describes the combination therapy of eradicating HP in detail．People all over the world have commonly infected with HP,especially in our country,most of the people have been infected with HP．Therefore,there is a urgent need to explore an ideal treatment for HP infection,which is of great significance．The common drugs for HP infection are divided into single drug and combined drugs,which are triple therapy and quadruple therapy based．Bigeminy therapy is a combine of proton pump inhibitors(PPIs)and amoxicillin．Triple therapy is either bismuth based,with 2 antibiotics,or PPIs with bismuth and 2 antibiotics．Quadruple therapy consists of PPIs,bismuth and 2 antibiotics．This article summarizes these commonly used treatments in recent years,and analyzes the advantages and disadvantages of them．

Helicobacter pylori;pathogenesis;combination therapy;eradication treatment;progress

R975＋．6

A

1006－4931(2016)11－0004－04

王善春（1967-），男，高级工程师，主要从事医药生产管理工作，（电话）0518-85804002（电子信箱）wsc＠cttq．com。

2016－01－10；

2016－02－20)

国家科技重大专项子任务，项目编号：2014ZX09201001006003，2013ZX09201006。