血必净注射液对重症肺炎辅助治疗价值的研究进展

王金来 陈洋 马利军

·综述·

血必净注射液对重症肺炎辅助治疗价值的研究进展

王金来 陈洋 马利军

合理的抗菌药物应用及机械通气、营养支持治疗的完善,对重症肺炎的治疗仍不能取得满意的临床效果。血必净注射液是在“菌毒炎并治”理论基础上研制的中药成方,不仅有抗炎作用,还可以改善凝血功能、调节免疫、缓解组织损伤等作用,因此辅助治疗重症肺炎可能会取得良好效果。现将血必净注射液对重症肺炎辅助治疗价值及研究进展做以下综述。

血必净； 重症肺炎； 免疫平衡；辅助治疗

肺炎是临床最常见的感染性疾病,具有较高的患病率和死亡率。据统计,近10%成年人会患社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP),住院治疗的CAP患者死亡率为5%～14%,入住ICU的患者死亡率更是高达30%［1］。其主要原因是重症肺炎患者多合并多重耐药菌感染,且均伴有强烈的炎症反应、氧化应激、免疫紊乱、凝血功能障碍及多个脏器功能衰竭。

1 重症肺炎的病理生理学机制

1.1 肺组织局部改变 病原体进入肺组织以后,病原微生物结构即病原体相关分子模式(PAMP)与各种模式识别受体(PRR)结合,触发炎症细胞内信号级联反应产生炎性细胞因子［2］。随后,激活的巨噬细胞和嗜中性粒细胞等被募集,清除病原体。然而,死亡后的病原微生物和受损伤细胞会持续释放PAMP和DAMP(损伤相关分子模式),产生过多细胞因子、趋化因子等,导致不受控制的免疫细胞聚集和激活,过度激活补体和凝血因子,最终使肺血管内皮屏障破坏,产生肺水肿和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)［3］。

氧化应激反应也是肺组织损伤的重要原因。正常情况下,机体活性氧和抗氧化系统之间处于平衡状态。重症肺炎时机体内氧化应激反应明显升高,产生过多的氧自由基,通过一系列作用引起肺组织损伤［4］。

1.2 凝血系统障碍 肺炎时,肺组织局部凝血系统由组织因子驱动激活,形成纤维蛋白产物沉积于肺泡间隔从而控制肺泡感染［5］。正常情况下,血液循环中存在有很少量的组织因子。重症肺炎时肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞表面都可以表达组织因子释放入血导致全身凝血系统激活进而形成血栓,甚至出现弥散性血管内凝血(DIC)。

1.3 多脏器损伤 重症肺炎患者体内大量的炎性因子、氧自由基及病原体释放的毒素、酶类或发生自身免疫反应可直接导致脏器细胞损伤。肺通气和换气功能障碍,机体缺氧及二氧化碳潴留,肺小静脉反射性收缩诱导形成肺动脉高压,引发微循环障碍［6］。导致各脏器细胞缺氧性损伤,发生细胞内酸中毒,破坏细胞膜通透性,进而出现各脏器功能不全。对于心脏形成的肺动脉高压导致右心负荷加重,进一步加重心功能衰竭。胃肠道黏膜上皮细胞缺血、缺氧损伤的同时,细胞代谢障碍使胃酸、胆汁等分泌排出障碍,溶菌酶产生减少,细菌过度繁殖,肠道微生态失调,致病菌或条件致病菌大量繁殖,并产生大量代谢产物和内毒素,对胃肠道造成二次损伤,且会导致肠道菌群移位,进而加重感染。

2 血必净注射液成分及作用

血必净注射液主要是由红花、丹参、赤芍、当归、川芎等五味药组成,在“菌、 毒、 炎并治”的理论指导下在古方血府逐瘀汤的基础上研制而成,主要活性成分包括芍药苷、红花黄色素A、川芎嗪、丹参素、阿魏酸等,具有活血化瘀、解毒散结、通经活络的功效。能够行气活血改善微循环,促进体内痰液、炎症介质、 内毒素的排除,调节免疫机能,缓解组织损伤,恢复脏器功能。近年来,血必净注射液中的活性化学成分及作用逐渐被明确［7］。

3 血必净注射液对重症肺炎的辅助治疗研究

3.1 减轻炎症反应 过度的炎症反应是重症肺炎产生的基础。血必净注射液可以调节促炎及抗炎因子的产生,调控细胞表面炎症反应相关标志物的表达,如Toll样受体(TLR)等。文献报道,血必净注射液对重症肺炎患者有一定的抗炎和改善预后作用。一项小规模的随机对照试验结果显示［8］,血必净注射液可以抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素6 (IL-6)、 白介素8(IL-8)等炎症因子的分泌。这与高延秋等［9］的研究结果一致。Toll样受体和PAMP结合会激活抗原提呈细胞(APC)的活性,表达出多种细胞因子和共刺激分析,参与到特异性免疫应答的启动中。TLR2对细菌的肽聚糖以及脂蛋白能够进行识别,TLR4能够识别脂多糖以及热休克蛋白,在感染的发生发展过程中起到关键作用［10］。李大伟等［11］的研究显示,相较对照组,血必净注射液治疗可以显著降低外周血单核细胞中TLR2mRNA和TLR4mRNA表达及血清IL-6和TNF-α水平(P＜0.05)。NF-KB是最重要的调控炎症反应通路,参与多种早期快反应基因的表达。已有研究认为,血必净通过抑制外周血单核细胞NF-KB DNA结合活性抑制NF-KB活化,进而降低TNF-α、降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)等炎症介质的释放,降低炎症反应导致的组织损伤［12］。高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种晚期促炎因子,已有研究表明［13］,血必净注射液可以抑制HMGB1的mRNA表达,进而减轻炎症反应。

3.2 抗氧化应激反应 氧化应激反应时产生大量氧自由基,这是重症肺炎对肺组织及各脏器系统损伤的重要原因。研究结果显示［14］,对ARDS患者加入血必净治疗72 h后,治疗组比对照组血清超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的含量高 (P＜0.05)。SOD、GSH-Px为特异性氧自由基清除酶,显示机体的氧自由基清除能力。丙二醛(MDA)是脂质过氧化物反应的主要代谢产物之一,可反映氧化应激反应的水平。丁炜等［15］的随机对照试验也表明,血必净注射液治疗可以明显增强SOD活性、降低MDA水平。

3.3 改善凝血功能 内毒素和炎症因子可以诱发产生大量组织因子,激活外源性凝血途径,进而激活内源性凝血途径,并最终导致DIC,出现脓毒性休克。这是重症肺炎死亡率较高的原因之一。血必净注射液治疗短时间内即可延长凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT),降低纤维蛋白原(Fib) ,改善凝血功能［16］。而另一项涉及14项随机对照试验的荟萃分析结果表明［17］,血必净注射液显著提高血小板数量,缩短APTT、PT及凝血酶时间(TT),但对于Fib变化无明显影响。总之,血必净注射液可以通过改善凝血功能障碍,改善重症肺炎患者预后,降低死亡率。

3.4 改善循环 重症肺炎多合并脓毒性休克、血流动力学异常、微循环灌注不足。血必净注射液的使用可以减少血管活性药物使用,使平均动脉压明显回升。然而,血必净注射液的应用对于微循环灌注检测指标尽管有改善趋势［18］,但需进一步大样本的随机对照试验证实。

3.5 免疫平衡 感染发生后［19］,病原体刺激T淋巴细胞和B淋巴细胞产生自身抗体,继而破坏正常 T淋巴细胞亚群的Th1/Th2 比例,使Th2 亚群功能占优势,导致机体免疫功能减低,免疫调节功能发生紊乱,产生自身免疫反应。有研究表明［20］,血必净注射液可有效提高外周血CD14+单核细胞HLA-DR表达率,调节免疫平衡。

4 小结

血必净注射液具有活血化瘀、 解毒散结、 通经活络的功效。可改善微循环,促进体内痰液、炎症介质、内毒素的排除,调节免疫机能,缓解组织损伤,恢复脏器功能。重症肺炎的发生机制复杂,产生的并发症较多,治疗难度大,恰当的应用血必净注射液,可改善重症肺炎患者预后,降低死亡率。然而,血必净注射液的使用时机、用量、疗程有待于进一步临床试验。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.05.224

2015-11-20］

450000 郑州大学(河南省人民医院)

马利军