阿托伐他汀在临床治疗过程中引起转氨酶升高、乏力等副作用病例分析

邹大巍

·临床案例·

阿托伐他汀在临床治疗过程中引起转氨酶升高、乏力等副作用病例分析

邹大巍

目前冠心病属内科多发慢性疾病,临床上应用他汀类药物越来越普遍。阿托伐他汀钙片是他汀类血脂调节药,属羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂。对冠心病及动脉粥样硬化有治疗作用,在临床应用方面越来越广泛。本文就阿托伐他汀钙片在临床使用中引起转氨酶升高、乏力的案例进行分析,旨在提醒医师在临床使用时应严格把握用药适应证,注意和预防副作用的发生。

阿托伐他汀钙片；高血脂；副作用；转氨酶升高

1 临床资料

患者,女, 74岁,出现反复头痛和头昏6年,2016年6月12日因发作性头晕超过1周,以高血压Ⅲ级(极高危)收入住院,血压(BP)最高达到209/120mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa),入院后进行相关检查,确诊为高血压Ⅲ级、左心室肥厚；双侧基底节区腔隙性脑梗死；右侧颈总动脉斑块形成。临床给予阿司匹林肠溶片,0.1 g/晚,抗血小板、阿托伐他汀钙片,40mg/晚,调脂、依那普利片10mg/d,尼莫地平片30mg/次,3次/d降压;给予倍他司汀口服液10ml/次,3次/d,地芬尼多片(眩晕停)25mg/次,3次/d进行抗眩晕治疗。患者在接受对症治疗后,BP控制在132～140/83～90mm Hg,无头晕、头胀等症状,病情平稳,于2016年7月10日出院。出院前查体：尿素氮(BUN)：4.4mmol/L、尿酸(UA)：401 μmol/L、肌酐(Cr)：74 μmol/L、谷草转氨酶(AST)：25 U/L、谷丙转氨酶(ALT)：24 U/L,各指标水平均正常。胆固醇(CHOL)：5.82mmol/L,有轻微升高。在出院当晚,患者服药,次日清晨患者再次出现无明显诱因的眩晕、乏力症状,并且伴有手颤和心慌,BP：160/70mm Hg,血压显著增高,于7月11日再次住院,入院查体,血生化报告：BUN：4.6mmol/L、CHOL：3.67mmol/L、UA：358 μmol/L、Cr：77 μmol/L,各个指标处于正常水平,但ALT：72 U/L、AST：78 U/L均明显升高；化验结果回报当天,对药物剂量进行调整,阿托伐他汀钙片剂量由40mg/晚减至20mg/晚口服,同时予硝苯地平片10mg/d联合降压和丹参注射液静脉滴注改善循环,其余药物的使用剂量和方法不变,对患者的病情变化进行观察；7月11日进行查房,患者自述乏力得到明显的改善,无头晕症状,对患者肝功能进行复查,观察转氨酶的变化；于7月14日复查化验相关指标,ALT：24 U/L、AST：26 U/L均回到正常水平；在患者乏力症状消失后继续给予降压、抗血小板以及改善循环治疗,控制血压稳定在120～130/70～80mm Hg,于7月16日批准患者出院。

2 讨论

2.1 阿托伐他汀为脂溶性他汀类药物,吸收后在体内可以与蛋白高度结合,其结合率为80%～98%［1］；其主要通过肝细胞色素P4503A4(CYP3A4)同工酶代谢,代谢后经胆汁排泄,粪便排出体外［2］,任何抑制CYP3A4同工酶的药物或食物都会影响阿托伐他汀钙在体内的代谢,从而增加其副作用,包括西药(如大环内酯类抗生素、地高辛、贝特类调脂药、地尔硫卓、氯吡格雷、维拉帕米、华法林、甲硝唑、氟西汀、克拉霉素、氟伏沙明、利托那韦、诺氟沙星、胺碘酮、西咪替丁等)［3］。

2.2 阿托伐他汀钙片作为他汀类药物,其降脂作用是通过抑制HMG-CoA 还原酶、胆固醇合成途径的限速酶达到胆固醇合成的抑制效果,从而降低血液中的总胆固醇(TC)与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量。他汀类药物使用中,严重副作用包括肌病(横纹肌溶解),如肌痛、肌炎等,肌炎患者伴有肌痛症状和磷酸肌酸激酶(CK)升高,若CK升高超过10倍正常上限,需停药,因为有可能诱发肌红蛋白升高的急性肾功能衰竭,甚至导致死亡；其导致出现肌病的机制可能为［4］：①他汀类药物对胆固醇的合成可进行有效抑制,减少羟甲戊二酸盐含量,进而造成胞膜丧失稳定性,而细胞毒性增加；②胆固醇合成受抑制,导致羟甲戊二酸盐合成辅酶Q10(Co-Q10)缺乏,造成线粒体功能紊乱,作为呼吸链中的重要组成部分,能量的产生被抑制,细胞能量耗竭,最终导致肌病的发生［5］。

2.3 人体内的胆固醇超过50%属于内源性胆固醇,而肝脏是该物质的主要合成器官,他汀类药物则主要作用于肝脏；他汀类药物在肝脏内主要通过肝细胞色素P450同工酶代谢,临床上报道的病例当中约有0.5%～2.0%发生ALT与AST等肝脏转氨酶的升高,并且表现出对剂量的依赖性,ALT、AST水平升高低于正常值3倍用药可继续,高于正常值3倍及以上需停药［6］。阿托伐他汀钙片作为他汀类药物,其主要通过肝脏CYP3A4同工酶代谢,同样存在使肝脏转氨酶升高的可能。

2.4 影响他汀类药物出现肝损害与肌病的因素可能包括：①药物因素：药物的使用剂量、药物本身的毒性、联合用药等；②患者因素：患者年龄、免疫情况、病理状态、对药物敏感性等都可能在其中起作用。他汀类药物发生时间一般为用药1周～6个月以内,也有可能终生不发生［7］。

本次研究中,患者为74岁老年女性、初始使用阿托伐他汀钙片剂量为40mg/晚,连续用药后出现乏力,入院检测CK正常,但转氨酶升高(ALT 78 U/L、AST 80 U/L),这些都证明该患者出现乏力和转氨酶升高应该是由阿托伐他汀钙片导致的副作用。他汀类药物作为临床上用于降低胆固醇的药物,其疗效明显,能很好降低总胆固醇、低密度脂蛋白,同时能明显减轻炎症反应,改善血管内皮功能,防止斑块破裂；但其副作用(横纹肌溶解和肝功能损害)同样明显,虽然发生率不高,但一旦发生,严重者甚至可能危及生命(横纹肌溶解导致肌红蛋白升高堵塞肾小管,最终导致急性肾衰竭而死亡)。因他汀类药物疗效确切,在临床使用上该药仍作为抗动脉硬化及调脂的首要药物,但在用药期间,针对不同患者,一般用药后1～3周开始监测CK和转氨酶,如果患者转氨酶(ALT或AST)升高>3倍正常值上限或CK>10倍正常值上限,患者必须停服该药；在日常生活中,如果患者用该药后感觉肌肉酸痛或乏力时,应当立即到正规医院作实验室检查,尽量排除是由于该药引起的副作用。

［1］张熙穆.阿托伐他汀——一种新的HMG-CoA还原酶抑制剂.中国药师,2000,3(2):83-86.

［2］梁茂本.他汀类药物的不良反应及其防治.山西医药杂志,2007,36(5):438-439.

［3］朱斌,蔡映云,陆国平,等.他汀类药物合理应用的临床思维.中国药师,2009,12(3):321-323.

［4］金有豫.他汀类调脂药的药理学基础.临床药物治疗杂志,2005,3(3):1-4.

［5］邓建伟,郭栋,周宏灏.他汀类降血脂药物的药代动力学研究进展.中国临床药理学与治疗学,2007,12(8):55.

［6］徐国华,李庆,李良露.合理应用他汀类药物,促进血脂异常达标.中国医药导报,2009,6(2):158-159.

［7］朱惠,但菊开.药源性肝损害及其防治.医药导报,2009,28(9): 1231-1233.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.24.089

2016-10-13］

118300 辽宁省东港市中心医院心血管儿科