左心耳封堵治疗的现状和进展

苏晞



·综述·

左心耳封堵治疗的现状和进展

苏晞

左心耳封堵；心房颤动；卒中

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是一种常见的心律失常，中国人患病率为0.77%，人群发病率为1.22/1000人年[1]。按人口数推算，目前我国AF患者800万～1000万。AF的主要危害是引起卒中和诱发心力衰竭，非瓣膜性AF(nonvalvular atril fibrillation,NVAF)是缺血性卒中的独立危险因素。AF患者随访研究显示，5年的卒中发生率高达20%～25%，卒中后1年死亡率达30%[2]。其较高的致残率和致死率，造成了巨大的个人、家庭和社会负担。因此，AF治疗的主要目标之一是预防卒中。左心耳封堵(left atrial appendage closure, LAAC)治疗是新近发展起来的预防AF并发卒中的一种有效方法，尤其适用于有抗凝治疗禁忌证的患者。

1　非瓣膜性心房颤动并发卒中的预防

药物抗凝治疗是AF治疗预防卒中的基石。华法林是国内主要应用的抗凝药物，由于个体有效剂量变异幅度大、抗凝作用受多种食物和药物的影响。用药过程中需要监测国际标准化比值(INR)，且出血并发症的发生率高，患者依从性差，临床应用受到限制。有文献报道，卒中高风险患者接受抗凝治疗比例<50%，常规监测INR值患者比例<60%，4年后持续治疗患者比例<40%[3]。抗凝治疗期间，如手术或大量出血需要停药，血栓栓塞风险将显著增加。新型抗凝药物价格较高，疗效等同或优于华法林，不需监测凝血指标，但仍不能避免出血并发症[4]。

NVAF并发卒中的主要原因是左心耳(left atrial appendage，LAA)内血栓的形成与脱落[5]，封堵LAA可以达到减少或预防卒中的目的。基于这样的假设，十多年来国际上进行了多项临床研究，已经证实了LAAC预防NVAF患者卒中的安全性和有效性。

2　左心耳封堵的介入技术

关闭LAA的方法包括经皮LAAC和外科封闭/切除LAA。经皮LAAC治疗是指使用特制的封堵设备，造成LAA闭塞，从而达到预防AF血栓栓塞的目的，是近年来发展起来的一种创伤较小、操作简单、耗时较少的治疗方法。封堵LAA的关键设备是封堵器。国内外研制的封堵装置有多种，基本结构是用自膨胀记忆合金制成的类球形或双盘状结构，外覆盖可扩张的高分子聚合物膜，装置侧面支架杆上有倒钩，协助固定封堵器以免脱落。高分子聚合物膜可以封堵LAA入口，隔绝LAA与左心房的连通，封堵器通过特殊设计导管释放。临床研究和应用主要有：Watchman封堵器和Amplatzer Cardiac Plug封堵器，国产多款封堵器正在进行临床研究。目前，经皮LAAC适应证为：CHA2DS2-VASC评分≥2分的NVAF患者，同时具有下列情况之一，(1)不适合长期规范抗凝治疗；(2)长期规范抗凝治疗的基础上仍发生卒中或栓塞事件；(3)HAS-BLED评分≥3分，可行经皮LAAC治疗预防血栓栓塞事件(Ⅱa类推荐)[6]。

3　左心耳封堵治疗的相关临床研究

新近报告LAAC治疗的国际临床研究包括CAP注册研究[7]、ASAP注册研究[8]、PREVAIL研究[9]等。目的是进一步评价LAAC治疗的安全性和有效性，主要内容涉及封堵装置、操作技术、临床疗效和安全性。研究证实，在预防卒中、体循环栓塞和心血管疾病或不明原因死亡方面，LAAC疗效不劣于华法林抗凝治疗，封堵器置入成功率为94.0%～98.8%，围术期并发症包括心包积液、心脏压塞、器械相关栓塞、心肌梗死。术者经验的积累与提高手术成功率、降低手术并发症的发生率有关[10]。

PROTECT- AF研究是目前已完成的最大规模的随机、多中心、非劣效性研究，比较了LAAC与华法林预防NVAF患者卒中的有效性和安全性。其分别于2009、2012、2013、2014年公布了不同随访期间的研究结果[11-14]。2014年Reddy等[14]在JAMA上公布PROTECT-AF研究长期随访结果，平均随访3.8年。封堵组463例患者发生39次事件(8.4%，39/463)，主要事件发生率为2.3/100人年，而华法林组244例患者发生34次事件(13.9%，34/244)，主要事件发生率为3.8/100人年(RR0.60，95%CI0.41～1.05)，该结果符合预先设定的非劣性(后验概率> 99.9%)和优越性(后验概率96.0%)标准。封堵组全因死亡率(封堵组3.2/100人年，华法林组4.8/100人年，HR0.66，95%CI0.45～0.98，P=0.0379)和心血管死亡率(封堵组1.0/100人年，华法林组2.4/100人年，HR0.40，95%CI0.23～0.82，P=0.0045)低于华法林组，华法林组患者出血性卒中死亡率大于封堵组(2.9/100人年比0.4/100人年，P=0.0098)。因此，在卒中发生风险较高的NVAF患者中，LAAC治疗预防不良心脑血管事件复合终点方面优于华法林。

PROTECT-AF研究[14]显示，经皮LAAC的并发症风险高于华法林组，主要风险包括心包积液、心脏压塞和手术相关卒中。2011年Reddy等[7]在Circulation上公布PROTECT-AF研究与CAP注册研究的LAAC治疗安全性对比研究显示，安全事件导致的功能影响，包括致残或死亡，LAAC组在统计学上明显优于华法林组，特别强调了术者经验对经皮LAAC安全性的影响。其包括PROTECT-AF研究中LAAC患者(542例)和随后的CAP注册研究中LAAC患者(460例)，安全性终点包括出血和手术相关事件(心包积液、卒中、设备相关栓塞)。CAP注册研究7 d内手术或器械相关的安全事件发生率比PROTECT-AF研究显著下降(3.7%比7.7%，P=0.007)；PROTECT-AF研究第一、二阶段和CAP注册研究7 d内手术或设备相关的安全事件发生率分别为10.0%、5.5%和3.7%(P=0.006)；术后7 d严重心包积液发生率，CAP注册研究比PROTECT-AF研究降低>50%(2.2%比5.0%，P=0.019)；手术相关卒中的发生率也有所降低(0比0.9%，P=0.039)。从两个试验的术者比较：(1)CAP注册研究术者均在前期参与了PROTECT-AF研究，在房间隔穿刺及封堵器的释放方面有了丰富的经验；(2)由于术者对鞘管的熟练操作，减少了空气进入循环，减少了栓塞、卒中的发生；(3)常规左心房压力测定来判断左心房充盈情况，进一步验证封堵装置与LAA位置关系，优化装置的释放，使器械相关的血栓事件减少。因此，研究者认为，随着术者经验的积累，LAAC的安全性有显著改善。

Alli等[15]评价了PROTECT-AF研究中NVAF卒中高风险患者LAAC治疗后的生活质量(quality of life,QOL)。在NVAF和CHADS2≥1分的患者中，由于LAAC治疗预防卒中的疗效不劣于长期华法林治疗，QOL可作为评价这两种不同治疗方法的重要指标。研究结果显示，封堵组质量评分改善患者占34.9%，未改变患者占29.9%；而华法林组质量评分改善患者占24.7%，未改变患者占31.7%，差异有统计学意义(P=0.01)；在心理健康改善方面，封堵组和华法林组差异无统计学意义(33.0%比22.6%，P=0.06)。因此，与华法林相比，NVAF患者LAAC预防卒中的治疗能更好地改善生活质量。

ASAP研究[8]针对CHADS2评分≥1分、有服用华法林禁忌证的卒中高危AF患者，评价LAAC治疗是否安全有效。这是一项多中心、前瞻性、非随机对照研究，主要疗效终点是缺血性卒中、出血性卒中、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的联合终点。共入选150例患者，平均CHADS2评分和CHA2DS2-VASC评分分别为(2.8±1.2)分和(4.4±1.7)分，华法林治疗禁忌证主要是出血/出血倾向患者(93%)。完成LAAC之后服用氯吡格雷和阿司匹林6个月，终身服用阿司匹林。结果显示，器械置入成功率93%，围术期并发症有心脏压塞、器械导致的栓塞、假性动脉瘤；术后平均随访(14.4± 8.6)个月，与手术或器械相关的安全事件发生率8.7%，卒中或全身性栓塞事件发生率2.3%/年，缺血性脑卒中发生率1.7%/年，出血性脑卒中发生率0.6%/年，这些结果低于依据CHADS2评分得出的预期卒中/短暂性缺血(TIA)发生率(7.3%/年)。ASAP研究结果表明，LAAC治疗后不服用华法林是安全可行的，对于有华法林禁忌证的AF患者，LAAC可作为预防血栓事件的替代治疗。

由于PROTECT-AF研究显示卒中高危NVAF患者LAAC治疗后，主要安全性事件高于华法林组。美国学者设计了一项前瞻性、随机、多中心的PREVAIL研究[9]，评估与NVAF患者长期华法林治疗比较，经皮LAAC预防卒中的安全性和有效性。研究的主要安全性终点为术后7 d内死亡率、缺血性卒中、栓塞和需治疗的其他并发症。两个主要疗效终点：(1)术后7 d至18个月内缺血性卒中或全身性栓塞的发生率；(2)18个月卒中、全身性栓塞或心血管死亡的复合发生率。共入选407例患者，随机以2∶1分配到封堵组和华法林组。封堵组主要安全性终点为2.2%，低于预期的事件发生率(2.7%)。主要疗效终点：(1)封堵组0.025，华法林组0.020(RO0.0053，95%CI-0.0190～0.0273)，达到了非劣性标准；(2)封堵组0.064，对照组为0.063(RR1.07,95%CI0.57～1.89)，未能达到非劣性的统计学标准；新手术医师的操作成功率和并发症发生率与有经验医师相当；无手术操作相关的死亡。PREVAIL研究[9]封堵器的置入成功率较PROTECT-AF研究有所提高(95.1%比90.9%，P=0.04)；手术相关并发症的发生率较PROTECT-AF研究显著下降(4.2%比8.7%(P=0.004)；心脏穿孔发生率较PROTECT-AF 研究显著下降(0.4%比1.6%，P=0.027)；与设备相关的栓塞事件较PROTECT-AF研究显著下降(0.4%比1.1%，P=0.007)；心脏压塞发生率两研究比较差异无统计学意义(1.5%比2.9%，P=0.36)。PREVAIL研究结论，为了预防NVAF患者发生卒中，LAAC治疗是华法林合理的替代选择。

虽然已有多项关于LAAC的临床研究，但NVAF患者LAAC与华法林预防卒中、全身性栓塞、心血管死亡的收益与风险需要持续的评估。一项纳入17个临床研究(共1107例患者，1586.4人年)的荟萃分析显示，LAAC治疗AF患者的卒中发生率0.7/100人年[95%CI(0.3～1.1)/100人年]、TIA发生率0.5/100人年[95%CI(0.1～1.8)/100人年]和神经系统事件发生率1.1/100人年[95%CI(0.6～1.6)/100人年]；血管并发症和心包积液发生率分别为8.6%(95%CI0.063～0.117)和4.3%(95%CI0.031～0.059)[16]。因此，LAAC与华法林等抗凝治疗预防NVAF患者卒中的疗效相当。另一项荟萃分析显示，在长期抗凝治疗可能增加卒中或出血风险的NVAF患者中，与华法林相比，LAAC可改善出血性卒中、心血管/原因不明死亡及非手术操作性出血的发生率。其纳入2406例患者(随访5931人年)，平均随访2.69年，封堵组出血性卒中(0.15/100人年比0.96/100人年，HR0.22，P=0.004)、心血管/不明原因死亡(1.1/100人年比2.3/100人年，HR0.48，P=0.006)及非手术操作性出血(6.0%比11.3%，HR0.51，P=0.006)显著低于华法林组，差异有统计学意义；两种治疗方法的全因卒中或全身性栓塞发生率相当(1.75/100人年比1.87/100人年，HR1.02，P=0.94)[17]。另一项荟萃分析显示[18]，汇总三项随机对照临床试验1165例患者，LAAC预防卒中[RR0.78(0.33，1.84)]和降低死亡率[RR0.68( 0.40，1.16)]疗效等同于华法林治疗。

导管消融治疗难治性AF的长期成功率低，术后需长期抗凝治疗。采用导管消融和LAAC联合治疗需长期抗凝的AF患者可能是一项综合治疗方案，即控制症状的同时，降低卒中风险。近期一项随机临床试验旨在评估NVAF卒中高危患者行LAAC联合肺静脉隔离(pulmonary vein isolation, PVI)的安全性和有效性。有症状的阵发性或持续性AF患者(二种以上抗心律失常药物治疗史、CHA2DS2-VASC评分≥2分和HAS-BLED评分≥3分)随机分至PVI组(44例)和PVI+LAAC组(45例)，PVI+LAAC组6例患者由于LAAC失败，交叉至PVI组。结果显示，随访24个月无AF复发患者，PVI+LAAC组为 59%(23/39)，PVI组为 66%(33/50)，P=0.34。两组患者无严重手术并发症、卒中和血栓栓塞事件发生[19]。因此，经导管消融和LAAC组合是安全的，未观察到LAAC影响PVI治疗的成功率，LAAC治疗患者导管消融后早期AF的复发率稍高。

尽管越来越多的研究显示LAAC可以有效降低NVAF患者的卒中风险，但该手术不应该普遍用来代替口服抗凝药物治疗，而且在某些情况下，新型口服抗凝药物预防卒中和出血风险优于华法林。有一项荟萃分析汇总7个随机对照试验(73 978例)，使用随机效应模型比较汇总的数据，从而比较LAAC、新型口服抗凝药物和华法林治疗的有效性和安全性。有效性以卒中、全身性栓塞和全因死亡率表述，安全性以主要出血及手术相关并发症表述。与华法林相比，新型口服抗凝药可以降低全身性栓塞(OR 0.84，95%CI0.72～0.97，P=0.01)和全因死亡率(OR 0.89，95%CI0.84～0.94，P<0.001)，提高安全性(OR 0.79，95%CI0.65～0.97，P=0.026)。LAAC和华法林治疗的疗效终点相当，但LAAC并发症较多(OR 1.85，95%CI1.14～3.01，P= 0.012)[20]。

4　存在的问题及展望

任何能够预防卒中的措施都将对临床实践和卫生保健系统产生重要影响。目前已经证实LAAC安全有效、简单易行、创伤小，但临床应用的患者数量尚有限，仍需要更大样本和临床随访证实其远期疗效和安全性。还有11项LAA封堵/切除的临床试验正在进行中[21]，其试验数据将证实LAAC预防卒中的实际价值、哪些患者可能从LAAC治疗中受益最多、其与新型口服抗凝药的疗效和安全性对比结果、哪些患者无法耐受各种抗凝治疗和新型LAAC装置的设计和开发进展。LAA封堵器操作技术要求高，有一定的围术期并发症，需要有经验的团队配合，包括心脏超声、心脏外科、麻醉和需要配套的术后管理和随访团队。

LAAC临床应用的制约因素和存在的问题还较多，包括术后早期在封堵器表面可形成血栓和器械周围残腔血流，有并发血栓栓塞的风险；AF发生卒中并不都是心源性的，LAA也并不是左心血栓的唯一来源，即使进行了左心耳的切除或封堵，AF的抗凝治疗也是必不可少的；左心耳也是人体有用器官的一部分，左心耳的去除或封堵是否会影响心脏的功能；缺乏LAAC与新型口服抗凝药物相对比的研究；心脏外科手术结扎左心耳常常存在残余分流，更容易形成血栓，故外科处理左心耳的方法需要改进。这些都需要大型、多中心、长期安全性和疗效性的随机研究证实。

近年来多家国内外学术机构针对经皮LAAC治疗发布了专家共识和建议，2014年欧洲心律协会/欧洲经皮心血管介入协会(EHRA/EAPCI)《经导管左心耳封堵的专家共识》[22]、2014年中华医学会心电生理和起搏分会/中华医学会心血管病学分会(CSPE/CSC)《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件:目前的认识和建议》[6]、2015年美国心血管造影与介入治疗学会/美国心脏学会/美国心律协会(SCAI/ACC/HRS)《左心耳封堵的制度和操作要求》[23]、2015年ACC/HRS/SCAI《经皮植入左心耳封堵装置推荐声明》等[24]，以解决运用新型技术治疗AF过程中的问题。共识和建议对LAAC治疗进行了概述，并提出了关于置入、操作者培训、护理流程及患者选择等方面的推荐意见。指出对这项技术的推广应深思熟虑，并强调应组建多学科心脏团队，进行讨论，团队中应包括药物治疗专家、手术专家、影像学检查专家及麻醉专家,除了有心脏外科医师作为紧急情况的支持外，手术评估、术后评估和随访应该标准化,这样LAAC才能更好地应用于AF患者，减少卒中发生。

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