三维适形放疗联合动脉灌注化疗治疗局部中晚期胰腺癌的临床研究

肖　鹏，池丽敏，陈定科，孙　一

(广东省东莞市石龙人民医院肿瘤中心，广东　东莞　523320)

三维适形放疗联合动脉灌注化疗治疗局部中晚期胰腺癌的临床研究

肖鹏，池丽敏，陈定科，孙一

(广东省东莞市石龙人民医院肿瘤中心，广东东莞523320)

[摘要]目的：探究三维适形放疗联合动脉灌注化疗治疗局部中晚期胰腺癌的临床疗效。方法：选取不适合手术的局部晚期胰腺癌患者50例，以治疗方案为依据，将患者分为同步放化疗组和放疗联合动脉灌注化疗组。比较两组的获益反应、近期疗效、不良反应发生情况。结果：放疗联合动脉灌注化疗组的获益反应、近期疗效均优于同步放化疗组，差异具有统计学意义(P<0.05)，放疗联合动脉灌注化疗组不良反应发生率略高于同步放化疗组，但差异无统计学意义(P>0.05)。结论：三维适形放疗联合动脉灌注化疗治疗局部中晚期胰腺癌近期疗效和安全性良好，有助于改善患者的生活质量，远期疗效还有待观察。

[关键词]三维适形放疗；动脉灌注化疗；局部中晚期胰腺癌

基金项目：东莞市科技计划医疗卫生类科研一般项目[项目编号：201410515000817]

[收稿日期：2015-01-12编校：王丽娜]

项目获得东莞市医疗卫生单位科技计划一般项目立项

胰腺癌是临床较常见的消化道恶性肿瘤，多发于40岁以上人群，但早期临床症状不典型，容易被忽略或被误诊为胃肠道疾患，待肿瘤侵及、压迫胆道出现黄疸，或侵及周围组织出现疼痛症状时，病情往往已发展到中晚期[1]。部分胰腺癌局部中晚期患者可进行手术切除治疗，但术后预后差，5年生存率低，并发症多，生活质量不理想；而部分不能进行手术切除治疗的患者则主要通过放化疗联合治疗来延长生存时间和改善生活质量[2]。本研究采用三维适形放疗联合动脉灌注化疗治疗局部中晚期胰腺癌，旨在为局部晚期胰腺癌患者寻求一种新的综合治疗方法，提高患者的生存率和生活质量，现将研究情况总结如下。

1资料与方法

1.1一般资料：选择2012年1月~2014年7月我科收治的不适合手术的局部晚期胰腺癌患者50例，以治疗方案为依据，将患者分为同步放化疗组和放疗联合动脉灌注化疗组，各25例。同步放化疗组男15例，女10例，年龄37~70岁，平均(54±3.4)岁。其中胰头癌、胰体尾癌分别为13例、12例；放疗联合动脉灌注组男16例，女9例，年龄39~70岁，平均(55±3.1)岁。其中胰头癌、胰体尾癌分别为14例、11例。两组均经内镜逆行胆胰管造影、病理检查、穿刺活检确诊为局部中晚期胰腺癌，临床症状主要表现为腰背痛、腹痛、黄疸、消瘦、食欲和体重下降等，卡氏评分均在60分以上。两组临床一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2基础实验：①细胞抑制率测定：将胰腺癌细胞株传代培养后，分为4组，第一组为空白对照组；第二组给予不同浓度吉西他滨作用72 h后，第三组用医用直线加速器常温下照射,照射距离为100 cm,剂量率100 cGy/min,照射野为30 cm×20 cm,照射剂量分别为0、2、4、6、8 Gy；第四组予不同浓度吉西他滨联合不同直线加速器照射剂量作用72 h后，MTT法检测胰腺癌细胞的抑制率，并绘制不同放射剂量条件下药物-细胞抑制率曲线。②Annexin V-FITC法检测细胞凋亡：分四组：第一组：空白对照组；第二组:吉西他滨组,予含吉西他滨1 μg/ml培养液培养72 h；第三组：放射组，予放疗剂量4 Gy照射后72 h采集细胞；第四组：吉西他滨+放疗组，予含吉西他滨1 μg/ml+予放射剂量4Gy照射培养72 h。消化并收集细胞，加入Annexin V FITC/ PI溶液染色后，流式细胞仪进行检测，测定细胞周期的变化及凋亡情况。

1.3治疗方法：同步放化疗组采用三维适形放射治疗，化疗方案为泽菲600 mg/M2每1次/周，共4~6次。放疗联合动脉灌注化疗组：采用三维适形放射治疗与动脉灌注化疗同步进行方法，放疗前1~2 d给予动脉灌注化疗1次，第3~5天开始进行三维适形放疗，放疗结束后间隔2~4周，再行动脉灌注化疗2~3次。两组的放疗方式与剂量相同，具体如下。

三维适形放射治疗：应用直线加速器和三维治疗计划系统，采用真空垫将患者固定于立体定向体部框架内，行CT增强扫描定位，扫描中层厚、层间距均为5 mm；于病变区域上下各扫描3~5层，使扫描范围完全包括病灶整体，将图像信息输入上海拓能公司三维治疗计划系统，以影像学检查可见肿瘤病灶勾画大体肿瘤体积(GTV)、临床靶体积(CTV)、计划靶体积(PTV)以及胃十二指肠、肾脏、肝脏、脊髓等敏感器官，其中CTV、PTV均在GTV基础上外扩5~10 mm进行勾画；选择约6个非共面射线束，并保证有80%以上的等剂量曲线能够包绕计划肿瘤靶区，根据剂量-体积直方图(DVH)选择最佳放疗方案放疗剂量为1.8 Gy/次，1次/天，5次/周，总剂量45~50 Gy，敏感器官射线的剂量适当控制。

动脉灌注化疗：采用Seldinger技术经皮股动脉穿刺，在数字减影机下将RH管插至患者腹腔干动脉以及胃十二指肠动脉或脾动脉，通过导管注射1.0~1.2 g/m2吉西他滨、40~60 mg顺铂、1 000~1 500 mg氟尿嘧啶。

1.4疗效观察：在疗程治疗结束后1个月患者复查时观察、统计两组的获益反应、近期疗效、不良反应发生情况。

获益反应主要是对患者的疼痛情况、体力状况、体重变化进行评估，其标准如下：患者疼痛程度的减轻不低于50%，镇痛药物使用量的减少不低于50%，体力状况评分即卡氏评分的提高不低于20分，疼痛程度和体力状况稳定的患者非体液滞留引起的体重增加程度应不低于7%，凡符合以上任意一项并持续4周以上、且无任意一项指标恶化者，即可认为临床获益[3]。

根据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准将近期疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展4个级别完全缓解：患者的病灶消失，且4周以内无新病灶出现；部分缓解：患者肿瘤体积缩小程度不低于50%，且4周以内无反弹；稳定:患者肿瘤体积缩小程度或增大程度不高于25%，且无新病灶出现；进展:为患者肿瘤体积增大程度不低于25%，或者患者出现新病灶[4]。肿瘤体积根据CT、MRI检查结果进行测量，总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

不良反应包括外周血毒性骨髓抑制、白细胞下降、胃肠道反应等。

1.5统计学方法：研究所收集的数据一律采用SPSS 18.0软件进行分析，[例(%)]表示、χ2检验计数资料，以P<0.05为具有统计学意义。

2结果

2.1获益反应：根据统计结果来看，同步放化疗组25例患者中疼痛程度减轻50%以上的共14例，疼痛减轻持续4周以上的有11例，分别占总例数的56%、44%；镇痛药物使用量减少50%以上的有10例，持续4周以上的有7例，分别占总例数的40%、28%；卡氏评分提高20分以上的有7例，持续4周以上的有3例，分别占总例数的28%、12%；体重增加7%以上的有5例，持续4周以上的有1例，分别占总例数的20%、4%，与放疗联合动脉灌注化疗组的差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1两组获益反应比较[例(%)]

指标同步放化疗组放疗联合动脉灌注化疗组χ2值P值疼痛减轻≥50%14(56)21(84)4.6670.031持续4周以上11(44)18(72)4.0230.045镇痛药减少≤50%10(40)18(72)5.1950.023持续4周以上7(28)14(56)4.0230.045卡氏评分≥20分7(28)14(56)4.0230.045持续4周以上3(12)9(36)3.9470.047体重增加≥7%5(20)11(44)3.9570.047持续4周以上1(4)6(24)4.1530.042

2.2近期疗效：同步放化疗组近期疗效为完全缓解、部分缓解、稳定、进展的例数分别为11例、5例、7例、7例，总有效率为53.34%，与放疗联合动脉灌注化疗组的差异(P<0.05)。见表2。

2.3不良反应：同步放化疗组发生外周血毒性骨髓抑制、白细胞下降、胃肠道反应的例数分别为14例、10例、15例，所对应的比重分别为56%、40%、60%。而放疗联合动脉灌注化疗组发生外周血毒性骨髓抑制、白细胞下降、胃肠道反应的例数分别为15例、12例、17例，所对应的比重分别为60%、48%、68%，略高于同步放化疗组，但两组差异无统计学意义(P>0.05)。

表2两组近期疗效比较[例(%)]

组别完全缓解部分缓解稳定进展总有效同步放化疗组8(32)4(16)6(24)7(28)12(48)放疗联合动脉灌注化疗组13(52)7(28)2(8)3(12)20(80)χ2值5.556P值0.018

3讨论

许多研究资料均表明同步放化疗治疗局部晚期胰腺癌的疗效优于单纯放疗或单纯化疗，如王凤玮、尹晓东[5]等人比较了采用姑息性放疗、单一行三维适形放疗、同步放化疗治疗晚期胰腺癌的近期疗效，研究发现姑息性放疗的患者放疗后局部症状缓解率为46%，平均存活时间仅为4.43个月，放疗后35个月的随访，仅有1例存活；单一行三维适形放疗的患者放疗后局部症状缓解率、平均存活时间均明显高于姑息放疗的患者，分别为81%、6.65个月，但其存活率也不高，放疗后35个月仅有3例存活；而同步放化疗放疗后35个月也仅有3例存活，但疼痛缓解率达89%，平均存活时间达9.89个月，且放疗剂量相同的情况下，更好地延长了患者的生存时间。由此可见，于非手术治疗的局部晚期胰腺癌而言，同步放化疗是有效缓解疼痛、延长生存时间的较佳治疗方案。此外，部分行手术治疗但术后胰腺癌局部残留的患者也可采用同步放化疗的方式抑制癌细胞的修复、增殖、扩散。

临床研究[6]表明，由于胰腺癌细胞具有较强的耐药性、全身化疗不良反应大、行全身化疗时能进入靶组织的药物量少且浓度低等原因，胰腺癌患者采用全身化疗的效果并不理想，鉴于此，临床上对三维适形放疗的应用首先在局部治疗方面，但有关研究指出，三维适形放疗的精确定位可提高胰腺癌的局部控制率，却不能降低癌细胞的远处转移率和患者的死亡率[7]。而张鼎儒、李鸿波等人联合吉西他滨、三维适形放疗治疗局部晚期胰腺癌，获得了84.4%的近期总有效率，患者1年生存率、2年生存率分别达78%、46.9%，且治疗中所出现的不良反应患者均可耐受，但其研究病例数较少，患者长期生存情况仍有待进一步研究证实[8]。薛春泉联合区域性动脉灌注化疗、三维适形放疗治疗局部晚期胰腺癌获得了80%的临床获益率，患者中位生存时间超过1年，1年生存率和2年生存率分别达56.2%和19.6%，且仅有20%出现3级白细胞下降情况，5%的患者出现3级急性胃肠道反应，并有5%的患者未出现急性胃肠道反应，且无患者出现胃肠溃疡等晚期放疗反应[9]。薛春泉的研究表明胰腺癌区域动脉灌注化疗的疗效优于全身静脉化疗，这是因为胰腺癌区域动脉灌注化疗可提高胰腺区域的化疗药物浓度，联合三维适形放疗后可显著提高局部控制率。在此基础上，本研究应用动脉灌注放疗和三维适形放疗治疗局部中晚期胰腺癌，获得了80%的近期总有效率；在临床获益方面，疼痛程度的减轻50%以上、镇痛药物使用量减少50%以上、卡氏评分提高20分以上、体重增加7%以上及各项指标能维持4周以上的患者均多于单纯行同步放化疗的患者；骨髓抑制、白细胞下降等不良反应发生率虽然高于单纯行同步放化疗的患者，但差异不显著，未出现严重不良反应，由此可见，联合动脉灌注放疗和三维适形放疗治疗临床疗效和安全性较好，但远期疗效还有待观察。

参考文献4

[1]Stokes JB,Nolan NJ,Stelow EB,et a1.Preoperative eapeeitabine and concurr-ent radiation for borderline reseetable pancreatic cancer[J].Ann Surg Oncol,2011,18(3):619.

[2]孙松韦,邹跃,刘家赵,等.局部晚期胰腺癌调强放疗与三维适形放疗剂量学比较及临床疗效分析[J].中华放射医学与防护杂志,2013,33(2):154.

[3]董良鹏,秦双,李岩,等.替吉奥联合同步放疗治疗局部晚期胰腺癌20例[J].中国老年学杂志,2013,33(18):4530.

[4]王涛,梁业民,程玉峰,等.56例局部晚期胰腺癌三维适形治疗的临床分析[J].中国医学科学院学报,2013,35(5):586.

[5]王凤玮,尹晓东,刘兴强,等.50例晚期胰腺癌三维适形放疗的近期疗效分析[J].中华肝胆外科杂志,2010,16(3):174.

[6]沈健，张智，庾庆丽，等.卡培他滨联合伊立替康二线治疗晚期胰腺癌的临床研究[J].吉林医学，2013，34(16)：55.

[7]马玉荣;胰腺癌化疗效果观察[J].吉林医学，2012，33(26):89.

[8]张鼎儒,李鸿波,陈剑,等.吉西他滨联合三维适形放疗治疗局部晚期胰腺癌疗效观察[J].现代肿瘤医学,2011,19(12):2503.

[9]薛春泉.动脉化疗联合三维适形放疗治疗局部晚期胰腺癌的临床疗效[J].实用癌症杂志,2010,25(4):387.