比浊法检测血清IgG4对自身免疫性胰腺炎诊断的Meta分析



比浊法检测血清IgG4对自身免疫性胰腺炎诊断的Meta分析

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是一种罕见的特殊的慢性胰腺炎，临床特征主要表现为梗阻性黄疸、腹痛、胰腺弥漫性或局灶性肿大和主胰管狭窄等[1]，其发病率约占慢性胰腺炎的1.86%～6.60%[2]。由于临床症状多样，缺乏特异性，确切的发病机制也尚未阐述清楚，因此在临床上极易被误诊，带来不必要的手术治疗。有报道称2.6%的AIP患者被误认为是胰头癌，而进行手术切除，导致患者面临手术并发症以及死亡的风险[3]。因此， AIP与胰腺癌和胆道肿瘤的鉴别诊断在临床上是一大挑战。2001年，HAMANO等[4]首先报道称用血清IgG4鉴别诊断AIP与胰腺癌的敏感性可达95%，特异性可达97%，从此血清IgG4被认为是诊断AIP最有效的标志物。近年来随着对AIP的关注，关于利用血清IgG4诊断AIP的研究也相继被报道，但结果不甚一致。本研究广泛地收集关于利用比浊法检测血清IgG4对AIP诊断的研究数据，通过诊断性Meta分析对血清IgG4的诊断价值进行综合评价。

材料和方法

一、 文献纳入标准

本研究文献纳入标准：(1)研究目的包含评价血清IgG4检测对AIP的诊断价值；(2)语言为英文或中文；(3)研究中有标明AIP诊断标准，血清IgG4检测的方法为速率散射比浊法；(4)能从文献中直接或间接获得真阳性值(true positivity, TP)、假阳性值(false positivity, FP)、真阴性值(true negativity, TN)和假阴性值(false negativity, FN)，构建诊断四格表。

二、 文献排除标准

三、文献检索策略

用“autoimmune pancreatitis”、“AIP”、“immunoglobulin G”、“immunoglobulin G4”、“IgG”、“IgG4”等词检索PubMed、Embase、Web of Science、Sciencedirect、Cochrane图书馆；用“自身免疫性胰腺炎”、“IgG”、“IgG4” 等词检索万方、知网、中国生物医学文献服务系统。检索时间为从建库到2014年9月22日，利用布尔运算法则对检索词进行组合，同时利用数据库自带的检索结果筛选功能进行文献筛选。此外，还对文献所列参考文献进行手工检索。

四、资料筛选

本研究文献筛选由2位研究者(练明建、刘丹)按预先制定的纳入、排除标准独立完成。资料提取和质量评估由2位研究者(练明建、李丹)独立完成，然后进行结果比对，如遇意见不一致，由双方讨论解决。提取的内容包括：文题、第一作者、研究区域、年份、血清IgG4检测方法、研究的对象、诊断四格表和诊断临界值等。

五、纳入文献的质量评价

对纳入研究的文献采用诊断准确性研究质量评价工具(QUADAS) 进行质量评估[5]，并对纳入的文献逐条按“是”、“否”、“不清楚”评价，其中“是”为2分、“否”为0分、“不清楚”为1分，记录总分。由于速率散射比浊法结果的判读是完全自动的，不涉及人为判读，第12条(当解释试验结果时可获得的临床资料是否与实际应用中可获得的临床资料一致?)被删除[5]。分别从变异(条目1、2)、文献偏倚(条目3～7、10、11、14)和报告质量(条目8、9、13)3个方面对纳入文献进行评价，找出偏倚及变异产生的原因[6]。

六、 统计学方法

采用Meta-disc 1.4软件计算各研究的合并敏感性、合并特异性、合并诊断比值比(diagnostic odds ratio, DOR)，绘制综合受试者工作特征(summary receiver operating characteristic, SROC)曲线，进行阈值效应[以敏感性对数与(1-特异性)对数的Spearman相关系数分析判断有无阈值效应]、异质性和敏感性分析。用异质性指标(I2)来评估异质性大小，当I2<50%采用固定效应模型合并效应量，当I2>50%则采用随机效应模型合并统计量[7]。如果存在异质性，结合QUADAS质量评估，进行亚组分析。采用Stata12.0软件制作Deeks漏斗图，进行发表偏倚评价。

结果

一、文献检索结果及纳入文献的基本特征

本研究共检索出1 771篇文献，文献筛选流程见图1。共17篇文献关于血清IgG4诊断AIP，其中2篇是韩文文献和1篇日文文献，2篇IgG4的检测方法为免疫扩散，均被排除。剩余12篇文献[8-19]纳入研究，11篇为英文文献，1篇为中文文献。其中8篇文献可以提取出血清IgG4对于鉴别AIP和胰腺癌的诊断四格表。纳入文献基本信息见表1。

图1　文献筛选流程图

二、文献质量评价

在入选的 12篇文献中，1篇为17分，7篇为15分，3篇为13分，1篇为12分，见表1 。在有关变异的2个条目中(条目1和2)，条目1“病例谱是否包含了各种病例及易混淆的疾病病例？”回答为“是”的占58.33%(7/12)，表明文献存在疾病谱偏倚；对条目2的回答均为“是”。在有关文献偏倚来源的8个条目中(条目3～7、10、11和14)，条目4“金标准和待评价试验检测的间隔时间是否足够短，以避免出现疾病病情的变化?”和条目14“对退出研究的病例是否进行解释?”持“是”的回答均为100.00%(12/12)，其余条目持“是”的回答均<50.00%，表明入选文献存在一定偏倚；在有关报告质量的3个条目中(条目8、9和13)，条目8“待评价试验的操作是否描述足够清楚且可进行重复?”持“是”的回答为83.33%(10/12)，条目9“金标准试验的操作是否描述得足够清楚且可以进行重复?”持“是”的回答为91.67%(11/12)，由于没有文献报道难以解释的中间试验结果，而条目13“是否报告了难以解释的中间试验结果?”的回答均为“否”。

表1　12篇纳入文献的基本信息及质量评价结果

注：ICDC为国际共识诊断标准；HISORt为美国标准；JPS为日本标准；Spanish score为西班牙得分；Asian为亚洲标准；“—”表示没有或是不能够从文中提取

三、Meta分析

1.异质性检验12篇文献(区分AIP与对照组)敏感性对数和(1-特异性)对数的Spearman相关系数为-0.126(P=0.697)；8篇文献(区分AIP与胰腺癌)敏感性对数和(1-特异性)对数的Spearman相关系数为-0.167(P=0.639)。两者的SROC曲线均不呈“肩臂”分布，提示研究均不存在阈值效应。其他来源的异质性检验结果显示，12篇(区分AIP与对照组)文献和8篇文献(区分AIP与胰腺癌)的DOR对应的I2分别为68.30%和75.50%，说明均存在着异质性。

2.合并效应量由于统计量I2>50%，故采用随机效应模型进行合并效应量。12篇文献(区分AIP与对照组)合并敏感性、合并特异性和DOR分别为73%、94%和58.34，曲线下面积(area under curve, AUC)为0.949，森林图及SROC曲线见图2，合并效应量见表3；8篇文献(区分AIP与胰腺癌)合并敏感性、合并特异性和DOR分别为70%、92%和43.42， AUC为0.894。见表2。

图2　敏感性、特异性、诊断比值比的森林图以及SROC曲线(区分AIP与对照组)

3.亚组分析由于存在异质性，本研究对12篇文献(区分AIP与对照组)进行亚组分析，分别按照研究区域(亚洲组和非亚洲组)、研究年份(2010年以前组和2010年及以后组)、AIP患者研究例数(>20例组和≤20例组)进行亚组分析。由于有5篇文献的对照组仅仅包括胰腺癌或未包括胰腺癌，本研究根据疾病谱分为疾病谱全组和疾病谱不全组进行亚组分析。其中非亚洲组、2010年以前组、≤20例组、疾病谱不全组的DOR对应的I2均<50%。见表2。

3.敏感性分析敏感性分析采用逐一剔除所纳入的研究，重新进行合并，观察统计量I2和DOR的波动来评估结论的稳定性。结果无实质性改变，说明稳定性好。

4.发表偏倚评估采用线性回归的方法检验是否存在发表偏倚，绘制Deeks漏斗图，斜率为15.05(P=0.143)，说明纳入研究不存在发表偏倚。

表2　血清IgG4对AIP的合并诊断性能

注：95%CI为95%可信区间

讨论

AIP是一种较为罕见的疾病，在临床中易被忽视，其诊断是胰腺疾病的一大挑战，又因其的误诊将给患者带来很高的代价，所以应该提高对AIP诊断的重视。2002年日本胰腺协会发布了第1个AIP的诊断标准[20]，之后相继提出了许多标准，2011年国际共识诊断标准被提出。但无论是各国提出的诊断标准还是国际共识，大体上都包括影像学、血清学、组织学、激素治疗和胰腺外器官受累等5个方面[21]。血清学指标包括γ-球蛋白、IgG、自身抗体(抗核抗体、类风湿因子等)和IgG4等。2001年第1次发现IgG4对AIP有诊断价值后，IgG4对AIP的诊断价值就被引起重视。2006年JPS标准、美国HISORt标准、亚洲标准、韩国Kim标准等都把IgG4升高纳入诊断标准。关于IgG4对AIP诊断价值的研究也相继被报道，但结果不甚一致。本研究通过诊断性Meta分析，旨在评价比浊法检测血清 IgG4对AIP的诊断价值，为 AIP的诊断提供循证医学的依据。

本研究共纳入12篇关于血清 IgG4检测对AIP诊断的文献，合并敏感性、合并特异性和DOR分别为73%、94%和58.34，SROC AUC为0.949，表明IgG4作为血清学指标诊断AIP具有较高的敏感性和特异性，显示出较高的临床诊断价值。尽管对于12篇文献(区分AIP与对照组)不存在阈值效应，但其他因素引起的异质性也不容忽视。结合QUADAS质量评价结果，本研究进行了亚组分析，其中非亚洲组、2010年以前组、≤20例组、疾病谱不全组DOR对应的I2均<50%。异质性来源可能为：(1)由于研究人群的不同，亚洲人群和非亚洲人群的表现不同。有研究报道,1型AIP分布亚洲人群多于美国人群和欧洲人群，而2型AIP分布欧洲人群>美国人群>亚洲人群[21]。(2)由于研究年份的不同，随着诊断标准地不断被提出，AIP的检出率逐年升高，本研究显示2010年以前组的统计量I2<50%，可能是导致异质性的原因之一。(3)对照组疾病谱的不同以及研究数量不同都会造成研究结果的不同，本研究AIP人群≤20例组和疾病谱不全组DOR对应的I2均<50%，说明病例选择是导致异质性的原因。(4)11篇英文文献的临界值为130～160 mg/dL，1篇中文文献的临界值为其实验室的参考区间上限(200 mg/dL)，不同的临界值可能也是导致异质性的原因之一。

大部分的AIP患者会有类似胰腺癌的临床表现，如无痛性黄疸、胰腺肿大和/或包块等。AIP影像学检查也类似胰腺癌，尽管断层图像上有些特征可以将二者分开，区分两者依旧是个难题。AIP的治疗核心是激素治疗，可以减轻症状、加快恢复和减少并发症[22]。因此，AIP和胰腺癌的鉴别诊断直接影响患者的治疗方案。有文献报道,至少有5%因胰腺癌手术患者最终发现是良性炎症性胰腺疾病，其中包括AIP[23]。本研究对于12篇文献进行资料提取，发现有8篇文献能够提取出关于利用血清 IgG4鉴别诊断AIP和胰腺癌的诊断四格表，故将其进行分析。合并敏感性、特异性和DOR分别为70%、92%和43.42，SROC AUC为0.894，说明利用血清 IgG4能较好地区分 AIP与胰腺癌。

本研究可能还存在以下不足：(1)尽管本研究广泛地收集关于血清 IgG4诊断 AIP的相关文献，但仅限于中英文，对于血清 IgG4的研究日本和韩国较多，且尚未进行灰色文献数据库及学位论文数据库检索，不可避免地存在出版偏倚和其他类型偏倚。(2)2011年国际胰腺病协会AIP诊断标准的国际共识提出将AIP分为2个型别：1型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，2型为特发性导管中心胰腺炎[24]。由于在2011年以前提出的标准主要针对于1型AIP，在资料提取过程中，只有1篇明确指明AIP研究人群为1型，其他均未进行说明。又因2型AIP罕见，就从纳入的文献来看，本研究主要针对的是1型AIP。(3)对于AIP诊断的金标准为病理检查，由于AIP是一种罕见疾病，病理检查诊断困难，本研究纳入的文献都是各种标准诊断的AIP，不同的诊断标准肯定会对研究结果产生偏倚。

综上所述，血清 IgG4检测对于诊断AIP具有较高的临床价值，对于AIP和胰腺癌的鉴别诊断的临床难题，血清 IgG4能够起到较好的作用。但是对于AIP的研究还应进一步加深，如对AIP进行分型研究，对AIP研究严格按照病理诊断纳入研究等。我国对于血清 IgG4的研究还较少，临床对于血清 IgG4检测的重视程度还不够，本研究表明应该重视血清 IgG4对于AIP的诊断价值。

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(本文编辑：姜敏)

练明建1，刘丹2，李丹2，刘树业3

(1.天津医科大学三中心临床学院检验科，天津300170；

2.天津医科大学医学检验学院，天津 300203；3.天津市第三中心医院检验科，天津300170)

摘要：目的采用Meta分析的方法探讨比浊法检测血清IgG4对自身免疫性胰腺炎(AIP)的诊断价值。方法检索万方、中国知网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、Web of Science、Sciencedirect、Cochrane等数据库，从建库到2014年9月22日关于比浊法检测血清IgG4对AIP诊断的相关中英文文献，对文献所列参考文献进行手工检索。严格按照纳入和排除标准进行文献筛选，采用质量评价工具(QUADAS)进行质量评价。采用Meta-disc 1.4软件对最终纳入的文献进行合并敏感性、合并特异性、合并诊断比值比(DOR)分析并绘制综合受试者工作特征 (SROC)曲线，采用Stata12.0软件进行发表偏倚评价。结果共12篇文献纳入研究，其中8篇文献可以提取出AIP与胰腺癌鉴别诊断的四格表数据。异质性检验提示没有阈值效应，但存在其他因素引起的异质性。分析显示，比浊法检测血清IgG4对于区分AIP和所有对照组的合并敏感性、合并特异性分别为73%和94%，对于区分AIP和胰腺癌的合并敏感性和合并特异性分别为70%和92%。Deeks漏斗图显示不存在发表偏倚，敏感性分析结果稳定。结论 比浊法检测血清IgG4对于AIP临床诊断价值较高，且用其鉴别诊断AIP和胰腺癌也有较高的价值。 本研究文献排除标准：(1)重复报告、会议、、文摘、讲座、述评、病例报道及综述类文献；(2)原始文献内容未涉及所需的研究内容，或文献资料不足以获取诊断四格表；(3)对照组仅为正常人；(4)检测方法非速率散射比浊法；(5)无明确的诊断临界值。

关键词：Meta analysis on serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis by nephelometry LIAN Mingjian1, LIU Dan2, LI Dan2, LIU Shuye3.( 1. Department of Clinical Laboratory, the Third Central Clinical College, Tianjin Medical University, Tianjin 300170, China;2. College of Medical Laboratory, Tianjin Medical University, Tianjin 300203, China; 3.Department of Clinical Laboratory, Tianjin Third Central Hospital, Tianjin 300170, China)

Abstract:ObjectiveMeta analysis was used to evaluate the diagnostic significance of serum IgG4 by nephelometry for autoimmune pancreatitis (AIP). MethodsBy searching Wanfang, CNKI and SinoMed, PubMed, Embase, Web of Science, Scienecdirect, Cochrane from inception to September 22, 2014, combined with additional manual tracking, both English and Chinese literatures about serum IgG4 by nephelometry for the diagnosis of AIP were reviewed. According to the inclusion and exclusion criteria, literatures were selected. Quality assessment was conducted according to Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS). Sensitivity, specificity and diagnostic odds ratio (DOR) were pooled, and summary receiver operating characteristic (SROC) curve was drawn by the software Meta-disc 1.4. Publication bias was analyzed by Stata12.0 software. ResultsA total of 12 studies were included. Diagnostic two-by-two table about differentially diagnosing AIP and pancreatic cancer were constructed from 8 studies of the 12 studies. Test for heterogeneity suggested no threshold effect, but there was significant heterogeneity caused by other factors group. The pooled sensitivity and specificity were 73% and 94% for AIP with control group. The pooled sensitivity and specificity were 70% and 92% for AIP with pancreatic cancer. Funnel plots (Deeks) revealed no publication bias, and sensitivity analysis revealed that the results of this meta analysis were stable. ConclusionsSerum IgG4 by nephelometry is a useful parameter in diagnosing AIP as well as differentiating AIP from pancreatic cancer.

Key words:

收稿日期：(2015-01-07)

通讯作者：刘树业，联系电话：022-84112332。

作者简介：练明建，男，1989年生，硕士，主要从事自身免疫性疾病的诊断研究。

中图分类号：

文章编号：1673-8640(2015)11-1131-07R446.62

文献标志码：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.11.017