口腔崩解片的生物等效性国内研究进展

毕亚静，白凤芝，郭义明

(吉林大学中日联谊医院 药学部，吉林 长春 130033)

口腔崩解片的生物等效性国内研究进展

毕亚静，白凤芝，郭义明Δ

(吉林大学中日联谊医院 药学部，吉林 长春 130033)

国内上市的口腔崩解片品种越来越多，临床应用日趋广泛，涉及到多个系统的药物，其生物利用度研究和生物等效性评价对使用者的安全性和有效性十分重要。本文查阅国内相关文献，总结口腔崩解片药代动力学的研究现状，评述其生物等效性结果，以期为临床合理用药提供参考。

口腔崩解片；药代动力学；生物利用度；生物等效性

口腔崩解片(orally disintegrating tablets，ODT)是一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的剂型，遇到唾液能快速崩解,使药物迅速释放和吸收，可以部分降低首过效应和胃的降解作用,具有服用方便、口感好、起效速度快、生物利用度高等特点，其便利性非常适合老人、儿童、吞咽困难者，以及特殊情况下需要服药的患者，如精神病发作、心肌梗死、脑梗死等，对提高患者用药依从性，解决服药困难问题有重要意义[1]。

生物等效性(bioequivalence，BE)是指一种药物的不同制剂，在相同的试验条件下，给予相同的剂量，反映其活性成分吸收速率和程度的主要动力学参数无统计学差异。BE评价主要用于仿制药批准、新药生产工艺与剂型研究，以及已上市药品的临床疗效评估，为药品注册和临床合理用药提供依据[2]。ODT与普通制剂是否具有BE，是其临床应用的重要研究内容，因此，ODT的药代动力学与生物利用度研究越来越受到重视。目前，ODT临床应用逐渐广泛，国内上市的药物种类越来越多，涉及到神经、呼吸、消化、循环等多个系统的药物，本文对国内临床使用的ODT的BE研究现状进行概述。

1 口腔崩解片的质量评价方法

除了溶出度检查外，ODT的其它质量指标和评价方法与普通片剂不同，主要包括崩解时限检查、口感评价、润湿时间测定、硬度和脆碎度考察等，其中崩解时限检查是最重要的特异性质量控制指标[3]。2003年SFDA药品审评中心的《ODT的剂型特点和质量控制会议纪要》指出，ODT的基本质量控制要求为：崩解时间在1 min以内，介质首选用水，用量应小于2 mL，温度为37 ℃，采用静态方法，粒度控制应小于分散片的710 μm，检查方法的确定要素包括结果的重现性、分辨率的高低、相关性确定和可操作性等。目前文献报道的崩解时限测定方法主要有溶出度改良法、质地分析器法、恒流泵法、试管法、滴定管液滴法、旋转杆法、玻片法、摄像法、压片过程分析器法等[4]。

2 生物等效性的试验方法

BE评价可以采用药动学研究、药效学研究、临床比较试验、体外研究等方法，通过BE试验确认2种药品制剂生物等效时，才可以认定2种药品的临床疗效等效，BE评价可以保证临床替换用药的安全性和有效性。药动学研究是BE的首选方法，试验的对象包括血液、尿液或其他生物样本中药物的活性成分或其代谢产物，按照生物利用度试验获取药物的药代动力学参数AUC、Cmax、tmax、t1/2等数据来评价2种制剂的BE；药效学研究或临床比较试验主要采用规范的临床比较试验，通过即时药效或其它疗效结果指标确定BE的临床试验法；体外溶出度测定是体外研究的重要方法[5-6]。

3 各类口腔崩解片的生物等效性评价研究

3.1 治疗精神障碍药物 氯氮平、利培酮、阿立哌唑、氟西汀是治疗精神障碍的常用药物，精神障碍患者用药依从性差，服药有一定困难，使用ODT有利于保证患者的治疗效果，ODT是治疗精神障碍药物的重要剂型。刘霞等[7]研究了氯氮平ODT和氯氮平片在精神分裂症患者体内的药动学过程，采用随机双周期自身交叉设计的方法，20例受试者分别口服氯氮平ODT或氯氮平片100 mg、q12 h，连续服用10 d后进行血样采集，用HPLC-MS/MS法测定血浆中氯氮平的浓度，求算药动学参数和相对生物利用度，结果显示2种制剂生物等效。尚德伟等[8]研究了氯氮平ODT和普通片在中国健康受试者的群体药动学特征，并探讨氯氮平口服吸收的特征。对42例健康男性志愿者按自身交叉试验方案设计，分别口服氯氮平ODT和普通片各25 mg，然后于给药前和给药后0.25～60 h之间分别采集血样15次，用HPLC-MS法测定血浆中氯氮平的浓度，并采用非线性混合效应模型法对试验数据进行处理，计算药动学参数，结果ODT和普通片的药动学参数间的差异无统计学意义，2种制剂具有BE。段妮娜[9]等采用双周期随机交叉试验设计，对40例男性健康受试者分别服用1 mg利培酮ODT和普通片后，采集不同时间点的静脉血样,HPLC-MS法测定血浆中利培酮及其代谢物9-羟基利培酮的浓度，结果表明，无论是以利培酮还是9-羟利培酮的药动学参数为评价依据，受试制剂和参比制剂均具有BE。吴俊杰等[10]对阿立哌唑ODT在健康人体的生物利用度进行了研究，20例健康男性随机分为2组，遵医嘱分别服用ODT和普通片，按照规定时间采取血样，通过HPLC-紫外检测法测定血浆中的浓度，相关药动学参数的分析结果显示出2组间差异无统计学意义，2者的药代动力学曲线变化情况基本一致，得到2种制剂生物等效。金梅[11]等对氟西汀ODT与氟西汀胶囊进行正常人体相对BE评价，将18例健康志愿者分别单剂量交叉口服氟西汀ODT和氟西汀胶囊40 mg，用HPLC法测定血药浓度，计算药动学参数tmax、Cmax、AUC，并进行BE评价，经组间t检验，受试制剂与参比制剂的药动学参数差异无统计学意义，试验制剂的相对生物利用度为(96.47±10.43)%，结果氟西汀ODT与氟西汀胶囊具有BE。

3.2 神经系统药物 多奈哌齐、加兰他敏、溴吡斯的明属于神经系统药物，临床应用较多。余勤等[12]采用HPLC-MS法研究多奈哌齐ODT的人体药代动力学，对22例健康男性受试志愿者采取单次交叉口服多奈哌齐ODT和多奈哌齐普通片，测定给药后不同时间点血浆中多奈哌齐的经时血药浓度，采用DAS2.0软件进行药代动力学参数计算和BE评价，多奈哌齐ODT对多奈哌齐普通片的生物利用度为104.7%，其90%置信区间为(98.4%，111.4%)，2者生物等效。吴燕等[13]对加兰他敏ODT的人体药代动力学进行了研究，对20例男性健康志愿者随机交叉给药，分别单剂量口服加兰他敏ODT及加兰他敏口腔分散片，采用HPLC-MS法，电喷雾电离源选择性正离子检测受试者血浆中加兰他敏的浓度，受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为106.2 %，2种制剂在人体内具有BE。张梨等[14]研究新西兰大耳白兔口服溴吡斯的明ODT和普通糖衣片的药动学，将12只新西兰大耳白兔随机分为2组，分别口服给予溴吡斯的明ODT和普通糖衣片，反相离子对色谱法测定血浆药物浓度，计算药动学参数，经方差分析，2种制剂在兔体内差异无统计学意义，具有BE。

3.3 解热镇痛及非甾体抗炎药 布洛芬、对乙酰氨基酚、尼美舒利、美洛昔康等为非甾体类抗炎药，临床上主要用于解热、镇痛、抗炎及抗风湿。余自成等[15]采用随机交叉自身对照法，分别给20例成年男性健康受试者口服布洛芬ODT和普通片200 mg，用HPLC法测定血药浓度，计算药动学参数和相对生物利用度，评价BE，结果表明其与普通片具有BE。崔岚等[16]采用HPLC法测定19例健康志愿者，分别测定单剂量口服对乙酰氨基酚ODT和对乙酰氨基酚片各500 mg后的血药浓度，计算出药动学参数Cmax、tmax、t1/2、AUC0-t,并对2种制剂的BE作出评价，结果显示,主要药动学参数之间差异均无统计学意义，2者生物等效。祝德秋等[17]采用HPLC法测定22例健康男性志愿者随机交叉单剂量口服美洛昔康ODT和美洛昔康片后的血药浓度，对药动学参数进行方差分析，采用双单侧t检验和置信区间法进行BE评价，结果2种制剂的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax差异均无统计学意义，2种制剂生物等效。扈本荃等[18]应用两阶段随机交叉-自身对照实验设计方案，对尼美舒利ODT和尼美舒利片进行了人体BE评价，分别对药动学参数AUC、Cmax、tmax采用方差分析、双单侧配对检验及90%置信区间3种方法进行等效性统计学处理，结果受试制剂与参比制剂的药动学参数间差异均无统计学意义，尼美舒利ODT对尼美舒利片的相对生物利用度为106.62%，2种制剂在人体内具有BE。酚咖片为对乙酰氨基酚和咖啡因组成的复方制剂，2者配伍使用，可增强前者的镇痛作用。冉黎灵等[19]采用随机交叉给药方案，评价18例健康志愿者服用酚咖ODT和普通片后的BE，以HPLC法测定血药浓度，经方差分析表明，酚咖ODT与普通片的主要药动学参数无显著性差异，2种制剂具有BE。

3.4 镇痛药物 曲马多是一种合成的非吗啡类中枢性镇痛药，张伟等[20]在健康男性志愿受试者体内研究曲马多ODT的人体BE，用HPLC法测定盐酸曲马多的血药浓度，结果显示，曲马多ODT与曲马多片的药动学性质相似，曲马多ODT的相对生物利用度为(96.3±8.2)%，说明2者的吸收基本一致，经方差分析和双单侧t检验证明，2种制剂具有BE。

3.5 呼吸系统药物 喷托维林是一种非成瘾性中枢性镇咳药,林明琴等[21]采用随机双周期交叉试验设计评价喷托维林ODT在健康男性受试者体内的BE,让20例健康受试者分别单剂量口服25 mg喷托维林ODT和糖衣片,用HPLC-MS/ESI法测定人血浆中喷托维林的浓度，计算药动学参数并评价2种制剂的BE，结果受试制剂在吸收程度和达峰浓度上与参比制剂具有BE，且达峰时间上具有明显的优势。右美沙芬是非依赖性中枢镇咳药，宋冬梅等[22]对20例男性健康志愿受试者单剂量口服右美沙芬ODT和右美沙芬片后的药动学进行研究，通过HPLC-荧光检测法测定血浆中结合物经水解后的氧去甲右美沙芬的浓度，计算相对生物利用度，得到2种制剂生物等效。李祖惠等[23]对18例健康志愿受试者随机交叉单剂口服沙丁胺醇ODT和普通片，用HPLC法测定血药浓度，计算药动学参数和生物利用度，结果沙丁胺醇ODT的相对生物利用度为(98.76±12.92)%，经方差分析和双单侧t检验，ODT和普通片具有BE。薛洪源等[24]采用随机交叉试验设计，对20例健康男性志愿者单剂量口服氨溴索ODT和氨溴索片各60 mg，用HPLC-MS法测定血浆中氨溴索的浓度，计算2种制剂的药动学参数，结果显示，受试制剂的相对生物利用度为(108.2±16.5)%，2者具有生物等效。

3.6 消化系统药物 多潘立酮是一种强效的外周多巴胺受体阻滞药，临床用于消化不良及恶心、呕吐等症状的治疗，法莫替丁是H2受体拮抗剂，广泛应用于胃溃疡、十二指肠溃疡、上消化道出血等疾病的治疗。于洋等[25]研究多潘立酮ODT与普通片口服给药后的人体药动学及相对生物利用度，采用2种制剂双周期交叉试验设计，对22例健康男性受试者分别单剂量口服10 mg 2种制剂，采用HPLC-MS法测定血浆药物浓度，进行药动学参数计算及BE评价，结果表明2种制剂生物等效。杜小莉等[26]观察法莫替丁ODT和法莫替丁片在健康受试者的BE，采用随机分组、自身交叉对照设计，对20例男性成年健康受试者空腹服药20 mg，在服药前后以固相提取-HPLC法测定血浆药物浓度，以非房室模型计算药动学参数，通过多因素方差分析、双单侧t检验判断2种制剂的BE，结果法莫替丁ODT与法莫替丁片具有BE。昂丹司琼、托烷司琼为强效、高度选择性的五羟色胺受体拮抗药，可预防化疗引起的恶心和呕吐。周梅等[27]建立LC-MS方法测定健康志愿者血浆中昂丹司琼的浓度，观察昂丹司琼ODT的血药浓度经时过程，计算相应的药代动力学参数，在血浆中加入内标后，采用选择性离子检测方法测定其血药浓度，得到昂丹司琼ODT的相对生物利用度为(103.3±19.5)%，得到两制剂生物等效的结论。贾君等[28]建立了一套完整的LC/MS/MS法用于测定人血浆中托烷司琼的方法，测定20例健康男性受试者口服含托烷司琼10 mg的受试制剂和参比制剂后，不同时刻血浆中托烷司琼的浓度,绘制药动学曲线并计算主要药动学参数，以AUC0-t计算托烷司琼ODT中托烷司琼的相对生物利用度为(102.2±25.7)%，2种制剂具有BE。

3.7 循环系统药物 氨氯地平是一种新型钙离子拮抗剂，临床主要用于高血压的治疗。孟庆玉等[29]采用单剂量随机交叉设计评价18例健康受试者口服氨氯地平ODT和普通片的BE，用LC-MS/MS法测定血浆中药物浓度，计算药动学参数，结果两种制剂生物等效。厄贝沙坦为新型非肽类血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗药,通过抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。金悠等[30]采用两制剂双周期随机交叉试验设计，研究了厄贝沙坦ODT在健康受试者体内的药动学和BE， HPLC法测定血浆厄贝沙坦浓度，2种制剂在人体内的血药浓度变化符合二室模型，主要药动学参数经统计学处理均无显著性差异，与普通片剂相比，厄贝沙坦ODT的相对生物利用度为(95.8±13.9)%，2者具有BE。辛伐他汀的作用为降脂、抗动脉硬化及改善骨质疏松症，石萍等[31]将18例健康男性志愿者随机交叉单剂量口服辛伐他汀ODT与辛伐他汀片40 mg，用HPLC-MS法测定人血浆中药物浓度，计算药动学参数和生物利用度，2种辛伐他汀制剂在人体内药-时曲线符合一室模型，受试制剂相对于参比制剂的生物利用度为(99.25±13.11)%，2种制剂具有BE。

3.8 调节内分泌功能药物 格列美脲为新一代磺酰脲类降糖药，临床应用于治疗2型糖尿病。范佳清等[32]将20例健康志愿受试者分别单剂量口服格列美脲ODT和普通片，采用HPLC法测定血药浓度，计算药动学参数和BE，受试制剂、参比制剂体内药时曲线均符合二室模型，2者药代动力学参数无显著性差异，受试制剂相对生物利用度为(105.87±12.92)%,2者具有BE。吡格列酮为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。周燕文等[33]对18例受试者随机交叉单剂量口服吡格列酮ODT与吡格列酮片，用HPLC测定其血浆中的浓度,评价吡格列酮ODT的BE，结果2者生物等效。

3.9 抗变态反应药物 氯雷他定为长效三环类抗组胺药，能抑制组胺所引起的过敏症状。马涛等[34]将18例健康受试者口服氯雷他定ODT和氯雷他定片20 mg，考察氯雷他定ODT的药动学，计算主要药动学参数Cmax、AUC0-15、AUC0-∞，得到2制剂间差异均无统计学意义，氯雷他定ODT的相对生物利用度为(115.1±32.0)%，2制剂具有BE。邱枫等[35]对西替利嗪ODT与西替利嗪片进行单剂量人体BE试验，HPLC法测定了20例健康男性志愿受试者随机交叉口服西替利嗪ODT和普通片剂后的不同时刻血浆中西替利嗪的浓度，采用DAS软件，计算两种制剂的药代动力学参数,评价2种制剂的BE，结果2种制剂生物等效。

3.10 抗微生物药物 头孢地尼、头孢克洛为口服的第3代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用。张伟等[36]对头孢地尼ODT和头孢地尼胶囊的BE进行了评价，将18例男性健康志愿者随机分为2组，自身交叉单剂量口服2种制剂，用微生物法测定头孢地尼的血清浓度，结果2种制剂生物等效。王卫涛等[37]研究头孢克肟ODT与头孢克肟胶囊的人体BE，20例健康男性受试者按2制剂2周期的交叉试验设计口服单剂量500 mg后，采用HPLC法测定血浆中不同时间点的头孢克肟浓度，计算药代动力学参数，评价2种剂的BE，2种制剂具有BE。

4 展望

BE评价方法有平均BE、群体BE、个体BE 3种，平均BE评价是指以受试药物和参比药物生物利用度参数的平均值为考察指标的方法，综上所述，目前国内ODT的BE评价研究者主要开展的是平均BE评价。平均BE只评价观察指标的平均水平,而不考虑个体间存在的变异因素，而个体BE除考虑平均水平和个体变异因素外,还考虑个体与药物间的相互作用，群体BE既考虑了平均水平,又考虑了个体间的变异，因此评价结果更为准确，为了让患者使用ODT后药物在体内也能保持稳定、安全和有效，开展ODT的个体BE和群体BE评价研究对其临床合理用药有实际意义。

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(编校：王俨俨)

Domesticresearchprogressonthebioequivalenceoforallydisintegratingtablets

BI Ya-jing, BAI Feng-zhi, GUO Yi-mingΔ
(Department of Pharmacy, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130033, China)

More and more varieties of orally disintegrating tablets appeared in domestic market with its increasingly wide range of clinical applications.It involves multiple systems of drugs, the studies on bioavailability and bioequivalence is important to the safety and efficacy of the users.We refered to related literature, research of orally disintegrating tablets pharmacokinetics have been summarized.We reviewed the results of bioequivalence in order to provide reference for clinical rational drugs.

orally disintegrating tablets; pharmacokinetic; bioavailability; bioequivalence

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.047

毕亚静，女，硕士，药师，研究方向：药剂学，E-mail：biyajing709929123@163.com；郭义明，通信作者，男，博士，主任药师，研究方向：纳米药物技术，E-mail：guoyiming6@163.com。

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