BCR-ABL阳性急性髓系白血病1例并文献复习

郑 蓓，耿 惠

(青海大学医学院，青海 西宁 810001)



BCR-ABL阳性急性髓系白血病1例并文献复习

郑 蓓，耿 惠※

(青海大学医学院，青海 西宁 810001)

BCR-ABL阳性常出现在CML、前体B细胞ALL的亚型、急性混合型白血病。BCR-ABL+AML发病率仅占总AML的0.45%-1%[1]。在诊断BCR-ABL+AML前，有严格的诊断标准将其与CML-BP区别。BCR-ABL+AML亚型少见，现对我院收治的1例予以报告，并结合相关文献进行复习。

患者，女，30岁，因“发热20天，左上腹部疼痛1周”于2015年10月14日收住青海大学附属医院血液科。患者入院前20天不慎受凉后出现持续性发热，体温最高达39.6 ℃，伴胸闷、气憋，咳嗽、咳白色粘痰，就诊于当地诊所，对症治疗无明显改善。入院前1周出现左上腹持续性钝痛，自觉腹胀，尤以进食后明显，当地医院血检示白细胞58.82×109/L，腹部彩超示脾大，诊断为“急性粒细胞白血病？”“慢性粒细胞白血病(急粒变)？”“脾梗死？”。因未能明确诊断来我院就诊。

患者既往体健，从事粉刷工作3年。入院查体：精神差，皮肤黏膜无苍白，浅表淋巴结未触及肿大。咽部充血，双侧扁桃体无肿大。胸骨无压痛。双肺呼吸音粗，两肺底可闻及湿性杂音，心率84次/分，律齐，心音有力，未闻及病理性杂音。巨脾(甲乙线10cm，甲丙线18cm，丁戊线2cm，脾下缘平脐)，质韧，表面光滑，触痛阳性，肝肋下未触及肿大。双下肢无浮肿。神经系统查体未见异常。

入院后急查血常规示：WBC 78.22×109/L；HGB 103 g/L；PLT 168×109/L。生化示：乳酸脱氢酶 1119.00 U/L。外周血细胞形态示：原粒细胞34%；早幼粒细胞1%；嗜碱性粒细胞分叶核24%。骨髓细胞学形态示：原始粒细胞27.5%；中幼粒细胞2.0%。骨髓增生明显活跃，M：E=22.75：1。粒系原始细胞比例升高，部分原始粒细胞胞浆中可见较多粗大的嗜碱性颗粒，嗜碱性粒细胞比例明显升高，可见幼稚阶段嗜碱性粒细胞。骨髓糖原染色阴性，过氧化酶染色阳性率4%，骨髓非特异性酯酶染色阴性。中性粒细胞碱性磷酸酶染色，37%积分98。检验诊断：(1)急性粒细胞白血病(M2a)；(2)嗜碱性粒细胞比例升高；(3)建议排除嗜碱性粒细胞白血病。免疫分型示：在CD45/SSC点图上设门分析，原始及髓系区域细胞约占有核细胞的92.5%，据免疫表型分型，其中原始细胞约占有核细胞的10%，主要表达HLA-DR、CD33、CD34、CD38、CD117、CD123；嗜碱性粒细胞细胞约占有核细胞的35%，比例明显增高；单核细胞约占有核细胞的0.5%，表型成熟；中性粒细胞约占有核细胞的47%，未见明显发育异常。淋系增殖明显受抑。BCR-ABL1融合基因定量检测示：BCR-ABL1(P210)融合基因阳性，BCR-ABL1/ABL1，1.203；IS BCR-ABL1/ABL，11.564；P210 IS(%)，10.52817。AML预后相关基因突变均未检测到FLT3-ITD、C-kit/D816V、NPM1、CEBPA基因发生突变。急性非淋巴细胞白血病融合基因筛查定性检测均为阴性。染色体核型分析示：46，XX，t(17；19)(q21；q13)del(22)(q11)[20]。

腹部彩超示：脾大，厚61 mm，长190 mm，脾静脉宽约10 mm。脾内低回声病变，脾静脉内径增宽。全腹、胸部CT示：1、脾脏明显增大，脾内片状低密度灶，多考虑梗死。2、胰头颈部饱满隆起。3、胆囊内炎性沉积；肝S7段呈小圆形低密度，有肝囊肿可能。4、双肺纹理增重，双肺下叶基底段多发条索灶；左侧胸腔少量积液；右侧胸膜肥厚粘连。

入院后予以降白细胞、抗感染、补液、碱化尿液等对症治疗。同时予以“IA”方案诱导化疗1疗程后达CR，且脾脏至正常大小。予以“MA”“HA”方案巩固化疗，同时针对BCR-ABL阳性口服达沙替尼(70mg/d)。第2疗程巩固化疗前复查BCR-ABL系阴性。该患者最终诊断BCR-ABL+AML。

BCR-ABL+AML是一种发病率较低的疾病，预后较差。在2008年WHO分型中，并未将其独立分为一种罕见的疾病，2016年修订的WHO分型中，将其列为一种新型独立的疾病[2]。但对此疾病认识谨慎，需与CML急粒变、伴t(9；22)(q34；q11) 的混合型急性白血病相鉴别。BCR-ABL+AML诊断标准包括：无血象异常的临床病史，缺乏CML慢性期或加速期的证据，缺乏CML临床与实验特征，如脾大和嗜碱性粒细胞增多[3]。已有研究表明，CML患者常合并其他染色体异常，如额外复制的Ph+染色体和8号染色体三倍体症，这些不会出现在BCR-ABL+AML[4]。也有研究表明与CML患者相比，BCR-ABL+AML患者在进行诱导化疗后染色体核型恢复正常者更常见[4]。

BCR-ABL+AML被定义为骨髓染色体核型伴有t(9；22)(q34；q11) AML，且没有CML-BP的证据[5]。应用FISH完成常规核型分析，确定BCR-ABL融合基因转录信号。通过RT-PCR检测融合基因的缺失即为完全的分子生物缓解[6]。形态上，BCR-ABL+AML通常是FAB分型的M1或M2，除了M3和M7之外，其他任何FAB分型也可出现[7]。最近研究显示，BCR-ABL+AML分子生物学特征常与NPM1突变有关，而CML-BP常与ABL1突变有关[8]。

BCR-ABL+AML与CML-BP临床症状相似，且既往血象异常往往未知。Nacheva[7]等人发现，可采用微阵列方法检测免疫球蛋白特定基因的丢失以区分这两种疾病。最近研究证实了这两种疾病基因组的差异，但微阵列不能作为常规检查。相反，额外的核型异常及分子特性可用于BCR-ABL+AML的诊断。

伊马替尼在治疗CML-BP与BCR-ABL+ALL患者中的疗效已被证实。已有研究表明，这种罕见的新型BCR-ABL+AML病例受益于TKIs治疗。与CML-BP一样，由于BCR-ABL突变可能，BCR-ABL+AML患者仅应用伊马替尼治疗获得完全缓解的可能性不大。一些学者认为，适合异基因造血干细胞移植，且其分子特点或其他核型异常可能导致预后较差的患者，应用TKIs及allo-HSCT。BCR-ABL+AML患者有激进的临床过程，且系高危组，治疗易失败，诱导化疗后易早期复发。已有研究表明，如果早期应用伊马替尼并随后行allo-HSCT，此病患者有较高的缓解率且生存期延长。其治疗在于常规化疗加TKIs，并行allo-HSCT。该患者病情平稳，目前仍处于达沙替尼治疗加化疗巩固中。

原来对BCR-ABL+AML是一种新型的白血病还是慢性髓系白血病的急变期还有些争议。已有文献报道，无CML慢性期病史，无明显脾脏肿大，合并有淋巴系统抗原的表达，无CML急变时血液及骨髓的特征、缓解时无CML慢性期特点等是主要的鉴别要点。本例患者骨髓象提示考虑急性髓系白血病(M2a)，但嗜碱性粒细胞比例升高，查体脾大，我们考虑是否为CML-BP，但该患者无CML慢性期病史，无CML急变时血液及骨髓的特征、缓解时无CML慢性期特点，根据患者病史、临床表现、相关检查最终诊断为BCR-ABL+AML。BCR-ABL+AML预后差，缓解后易早期复发，需要引起我们临床医生对此疾病的关注。2016WHO分型将此类疾病列为一种独立存在的新型的疾病，我们应该对此疾病的发病、治疗及预后有更深刻的认识。没有足够的临床信息，区别BCR-ABL+AML与CML-BP的诊断可能是很困难的，靶融合基因检测的意义感觉是用来证明这个临时的疾病种类。初步资料认为抗原受体基因(IGH，TCR)，IKZF1 和(或)CDKN2A可能支持这个新型的疾病的诊断，而不是CML-BP[5]。虽然根据细胞遗传学改变BCR-ABL+AML被分为预后较差的组，我们建议应用多重RT-PCR，可以早期和快速的检测到AML病例中染色体异位，帮助指导我们及早的应用TKIs。

[1]Soupir CP，Vergilio JA，Dal Cin P，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：a rare aggressive leukemia with clinicopathologic features distinct from chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis[J].Am J Clin Pathol，2007，127(4)：642-650.

[2]Arber D A，Orazi A，Hasserjian R，et al.The 2016 revision to the World Health Organization(WHO)classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood，2016.

[3]Cuneo A，Ferrant A，Michaux JL，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：cytoimmunologic and cytogenetic features[J].Haematologica，1996，81(5)：423-7.

[4]Frankfurt O，Platanias LC.Philadelphia chromosome positive acute myeloid leukemia or de novo chronic myeloid leukemia-blast phase[J].Leuk Lymphoma，2012，54(1)：1-2.

[5]Nacheva EP，Grace CD，Brazma D，et al.Does BCR/ABL1 positive acute myeloid leukaemia exist Br J Haematol 2013；161(4)：541-50.

[6]Vardiman JW，Thiele J，Arber DA，et al.The 2008 revision of the World Health Organization(WHO)classification of myeloid neoplasms and acute leukemia：rationale and important changes.Blood 2009；114(5)：937-51.

[7]Soupir CP，Vergilio JA，Dal Cin P，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：a rare aggressive leukemia with clinicopathologic features distinct from chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis[J].Am J Clin Pathol 2007，127(4)：642-50.

[8]Konoplev S，Yin CC，Kornblau S M，et al.Molecular characterization of de novo Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia[J].Leuk Lymphoma，2013，54(1)：138-44.

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.03.014

2016-01-09

郑蓓(1991～)，女，汉族，山西籍，青海大学医学院2014级专业班研究生

※：通讯作者，主任医师，教授，E-mail：gh0227@sina.com