抗精神病药物致深部静脉血栓形成及肺栓塞的研究进展

孙振晓孙宇新于相芬

（1山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005；2山东大学医学院2013级，济南250012）

抗精神病药物致深部静脉血栓形成及肺栓塞的研究进展

孙振晓1孙宇新2于相芬1

（1山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005；2山东大学医学院2013级，济南250012）

精神疾病患者发生深部静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）及肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的危险性较正常人群高，典型及非典型抗精神病药物均可引起。躯体约束、紧张症及恶性综合征（NMS）是精神疾病患者DVT及PE发生危险性增加的三种状态。抗精神病药物引起DVT及PE的病理生理机制涉及多个方面。应对精神疾病患者发生DVT或PE的危险因素进行评估，当患者同时存在多种危险因素时应作为高危人群，并有针对性地采取预防措施。

抗精神病药物；深部静脉血栓形成；肺栓塞；不良反应

深部静脉血栓形成 （deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的年发生率为1/1 000人，在诊断后的最初3个月死亡率高达15%以上［1］。精神疾病患者发生DVT和PE的危险性较正常人群高［2］，尤其是精神分裂症及双相障碍患者［3］。精神疾病患者由于其自身疾病原因不能主动诉说DVT所致的腿痛，或PE所致的胸痛或呼吸困难；医生也容易把这些躯体主诉归因于焦虑障碍或精神疾病本身引起；PE可在没有任何先兆的情况下发生，有时患者在重新开始步行时跌倒，激活静止的栓子。由于这些原因导致对精神疾病患者的DVT及PE诊断延迟［1］。随着抗精神病药物的广泛应用，其引起的DVT及PE也日益引起人们的关注。为了提高精神科临床医生的认识，本文对抗精神病药物与DVT、PE发生的关系、抗精神病药物所致DVT及PE的发生率、危险因素、病理生理机制、预防等作一综述。

1 抗精神病药物与DVT、PE发生的关系

已有多个研究探讨了抗精神病药物是否与静脉血栓形成（venous thromboembolism，VTE）的危险性增加有关，以及抗精神病药物种类、效价及剂量与VTE的关系。Allenet B等［4］调查28 723 771名成人中，服用抗精神病药物者450 951例（1.6%），服用氟哌啶醇者最多（157 667例，35.0%），但78%的患者服用非典型抗精神病药物。服用抗精神病药物组PE的危险性高于全部人群［OR=1.17，95%CI（1.13，1.21），P＜0.001］，其中氯氮平引起PE的危险性最大，且与剂量大有关。Parker C等［5］对25 532例患者（15 975例DVT，9 557例PE）进行调查，并与89 491例正常人作对照。结果发现，在过去24个月服用抗精神病药物者VTE的危险性较不服用抗精神病药物者高32%［OR=1.32，95%CI（1.23，1.42）］，在过去 3个月内开始服用一种新的抗精神病药物者，危险性增加至近2倍［OR=1.97，95%CI（1.66，2.33］，服用非典型抗精神病药物者较服用典型抗精神病药物者危险性大［非典型药物调整OR=1.73，95%CI（1.37，2.17）；典型药物调整OR=1.28，95%CI（1.18，1.38）］。服用低效价药物较高效价药物发生危险性有增加的趋势［低效价药物调整OR=1.99，95%CI（1.52，2.62）；高效价药物调整OR=1.28，95%CI（1.18，1.38）］。估计所有年龄组患者VTE的发生例数为4（3～ 5）例/1 000人年，而在65岁以上年龄组为 10（7～ 13）例 /1 000人年，提示新近应用抗精神病药物及应用非典型抗精神病药物者发生VTE的危险性增加。Liperoti R等［6］对5个州疗养院的疗养员进行了回顾性队列研究，选取19 940例新近应用抗精神病药物者与112 078例未应用抗精神病药物者进行6个月随访，结果发现，VTE住院率为0.91/100人年，DVT占77.6%，PE占22.4%。与不用药物者比较，应用非典型抗精神病药物增加了VTE的入院风险，利培酮［调整HR=1.98， 95%CI（1.40，2.78）］、奥氮平［调整 HR=1.87，95%CI（1.06，3.27）］、氯氮平及喹硫平［调整HR= 2.68，95%CI（1.15，6.28）］，吩噻嗪类药物 ［调整HR=1.03，95%CI（0.60，1.77）］或其他典型抗精神病药物［调整 HR=0.98，95%CI（0.52，1.87）］无明显增加。提示应用非典型抗精神病药物似乎增加VTE风险。

2 抗精神病药物所致DVT、PE的发生率

有关抗精神病药物所致DVT、PE发生率的报道甚少。Hägg S等［7］报道了1989年4月l日至2000年3月1日期间上报到瑞典药物副作用顾问委员会的12例因应用氯氮平而引起VTE的病例，根据瑞典统计资料和药物应用数据，整个瑞典服用氯氮平的人数估计约有2万 ～ 7万人，因此，估计氯氮平引起VTE的风险至少应为1/（2 000～6 000）人。陈卫华等［8］报道4 089例精神病人中，发生VTE 12例，发病率为0.29%。

3 抗精神病药物所致DVT、PE的文献报道

3.1 典型抗精神病药物所致VTE

典型抗精神病药物所致VTE早在20世纪50年代就有报道。尤其是低效价抗精神病药物如氯丙嗪、甲硫哒嗪及程度较低的高效价抗精神病药物如氟哌啶醇与VTE的关系密切［9-10］。Kamijo Y等［11］报道吩噻嗪类、丁酰苯类及苯甲酰胺类抗精神病药物引起VTE的危险性大，在开始用药的最初几个月发生危险性最大。

3.2 非典型抗精神病药物所致DVT、PE

随着非典型抗精神病药物的广泛应用，其引起DVT、PE的报道逐渐增多。已有氯氮平、利培酮、奥氮平等药物引起 DVT、PE的报道［7，12-34］，其中以氯氮平报道最多。各种非典型抗精神病药物所致VTE的报道，见表1。

4 引起DVT及PE的危险因素

引起DVT的危险因素，至今公认的仍是1946 年Virchow首先提出VTE病因学的三大因素，即静脉内血流滞缓、静脉壁损伤和血液高凝状态［35］。近代医学研究则发现了诸多与DVT发病相关的危险因素，如抗凝血酶缺乏、先天性异常纤维蛋白原血症、高同型半胱氨酸血症、抗心磷脂抗体阳性、蛋白C缺乏、V因子Leiden突变、纤溶酶原缺乏、蛋白S缺乏、Ⅻ因子缺乏等。另有一些临床现象如年龄、手术或创伤、卧床、制动、患有肿瘤、易栓症、妊娠、长途旅游以及既往曾有DVT/PE病史等，也是与DVT发病相关的高危险因素［36］。文献报道，躯体约束、紧张症及恶性综合征（NMS）是精神病患者DVT及PE发生危险性增加的三种状态［1］。

4.1 躯体约束

有6例报道在躯体约束期间发生DVT或PE，通常采用仰卧位，约束时间较长，为 3～ 13天。在躯体约束期间发生的PE可发生于任何年龄，多为男性。其中2例患者抱怨胸痛或呼吸困难数日，被误认为是焦虑或精神病症状。2例患者约束解除后不久跌倒，1例于解除约束后24小时内死亡，在约束期间常规给予抗精神病药物治疗。可能与躯体约束时患者不动，引起血流速度减慢以及在躯体约束时患者用力反抗，导致血管壁损伤有关［1］。

4.2 紧张症

有5例报道及1个对20例PE患者的文献复习发现，伴有精神运动性迟滞的严重紧张症患者可发生DVT或PE［1］。McCall WV等［37］发现死于PE的患者常发生于紧张症症状出现的第2周，且往往没有预兆。在紧张症期间常常给予抗精神病药物、抗抑郁药及苯二氮艹卓类药物治疗。可能与严重紧张症时患者不动，引起血流速度减慢以及液体摄入不足，导致高凝状态有关。

4.3 NMS

已有6例在NMS期间死于PE的报道，NMS以肌强直、发热、精神状态改变及自主神经功能紊乱为特征，部分患者有横纹肌溶解。可能与NMS时患者不动，引起血流速度减慢，以及NMS患者的高热及横纹肌溶解引起高凝状态有关［1］。

5 抗精神病药物所致DVT、PE的病理生理机制

抗精神病药物所致DVT、PE的病理生理机制尚未完全阐明。可能与以下因素有关：①抗精神病药物，特别是低效价药物，通过镇静作用，使患者活动减少，增加血液淤滞状态［1］。②典型抗精神病药物通过增加血小板的聚集引起高凝状态［38-39］或通过高催乳素血症间接地引起高凝状态［40］。③典型抗精神病药物和氯氮平通过增加狼疮抗凝血因子及抗心磷脂抗体水平，增加血凝状态［41-42］。④高同型半胱氨酸血症也是一个有说服力的潜在机制，但高同型半胱氨酸血症更可能与精神疾病本身有关［43］。⑤非典型抗精神病药物引起镇静，活动减少及体质量增加是VTE的易患因素［33］。非典型抗精神病药物如奥氮平、利培酮拮抗5-羟色胺（5-HT）2受体，引起5-HT增加，激发血小板聚集增加，从而增加血栓形成的危险性［44］。

6 抗精神病药物所致DVT、PE的预防

DVT及 PE是致命性疾病，采取积极有效的预防措施至关重要。虽然抗精神病药物可引起DVT及 PE，但要对所有服用抗精神病药物的患者均采取预防措施显然是行不通的。比较可行的做法是对患者发生DVT或PE的危险因素进行评估，当患者同时存在多种危险因素时应作为高危人群，并有针对性地采取预防措施。

首先，避免长期卧床或静止不动，要有充足的运动量，充足的水分供应也很重要。其次，伴有其他VTE发生危险因素以及长时间躯体约束、严重紧张症及NMS引起持续不动的患者是VTE发生的高危人群，在应用抗精神病药物治疗时，应采取预防措施，包括躯体锻炼，穿弹性长筒袜，应用充气挤压装置或皮下注射肝素等［45］。有学者建议在长期约束或严重紧张症患者，根据其发生VTE的危险程度，进行经常性体格检查，躯体锻炼，甚至使用抗凝药物。有学者甚至建议对所有不动的NMS患者均使用抗凝药物［46］。第三，当患者出现下肢肿胀、疼痛或变色，胸痛或呼吸困难时应引起高度重视，进行详细的体格检查，必要时进行下肢多普勒超声检查、肺通气灌注扫描或胸部螺旋CT检查等，及时做出诊断，及时处理。

［1］VanNesteEG，VerbruggenW，LeysenM.Deepvenous thrombosis and pulmonary embolism in psychiatric setting［J］. Eur J Psychiat，2009，23（S1）：19-28.

［2］ Thomassen R，Vandenbroucke JP，Rosendaal FR.Antipsychotic medication and venous thrombosis［J］.Br J Psychiatry，2001，179（1）：63-66.

［3］ Strudsholm U，Johannessen L，Foldager L，et al.Increased risk for pulmonary embolism in patients with bipolar disorder［J］. Bipolar Disord，2005，7（1）：77-81.

［4］ Allenet B，Schmidlin S，Genty C，et al.Antipsychotic drugs and risk of pulmonary embolism［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2012，21（1）：42-48.

［5］ Parker C，Coupland C，Hippisley-Cox J.Antipsychotic drugs and risk of venous thromboembolism：nested case-control study［J］. BMJ，2010，341：c4245.

［6］ Liperoti R，Pedone C，Lapane KL，et al.Venous thromboembolism among elderly patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents［J］.Arch Intern Med，2005，165（22）：2677-2682.

［7］Hägg S，SpigsetO，SöderströmTG.Associationof venous thromboembolism and clozapine［J］.Lancet，2000，355（9210）：1155-1156.

［8］ 陈卫华，罗祥华.抗精神病药物致静脉血栓形成12例分析［J］.湖南医学，1999，16（2）：121.

［9］Zornberg GL，Jick H.Antipsychotic drug use and risk of first-time idiopathic venous thromboembolism：A case control study［J］.Lancet，2000，356（9237）：1219-1223.

［10］Parkin L，Skegg DC，Herbison GP.Psychotropic drugs and fatal pulmonary embolism［J］.Pharmacoepidemiol Drug Saf，2003，12 （8）：647-652.

［11］ Kamijo Y，Soma K，Nagai T.Acute massive pulmonary thromboembolism associated with risperidone and conventional phenothiazines［J］.Circ J，2003，67（1）：46-48.

［12］ Clardy J，Gale RH.Mortality risk and clozapine［J］.Am J Psychiatry，1995，152（4）：651.

［13］ Lacika S，Cooper JP.Pulmonary embolus possibly associated with clozapine treatment［J］.Can J Psychiatry，1999，44（4）：396-397.

［14］ CoodinS，BallegeerT.Clozapine therapy andpulmonary embolism［J］.Can J Psychiatry，2000，45（4）：395.

［15］ Maynes D.Bilateral pulmonary embolism in a patient on clozapine therapy［J］.Can J Psychiatry，2000，45（3）：296-297.

［16］Suttmann I，Dittert S，Landgraf R，et al.Clozapine and sudden death［J］.Lancet，2000，355（9206）：842-843.

［17］Ihde-SchollT，RolliML，JeffersonJW.Clozapine and pulmonaryembolus［J］.Am J Psychiatry，2001，158（3）：499-500.

［18］Anil AE，Ozkan B，Ulusahin A.Venous thromboembolism and clozapine：an association unresolved［J］.Gen Hosp Psychiatry，2003，25（1）：59-60.

［19］Pan R，John V，Hägg S.Clozapine and pulmonary embolism ［J］.Acta Psychiatr Scand，2003，108（1）：76-77.

［20］Selten JP，Büller H.Clozapine and venous thromboembolism：further evidence［J］.J Clin Psychiatry，2003，64（5）：609.

［21］FarahRE，MakhoulNM，FarahRE，etal.Fatalvenous thromboembolism associated with antipsychotic therapy［J］. Ann Pharmacother，2004，38（9）：1435-1438.

［22］Yang TY，Chung KJ，Huang TL，et al.Massive pulmonary embolism in a young patient on clozapine therapy［J］.J Emerg Med，2004，27（1）：27-29.

［23］余俊玲，张玉娟.氯氮平治疗精神分裂症致肺栓塞1例报道［J］.中国美容医学，2011，20（5）：366.

［24］刘人申，汪作为，张少平.氯氮平致肺栓塞1例［J］.临床精神医学杂志，2007，17（1）：64.

［25］贺敬义，夏碧磊，郗洪光.氯氮平致静脉血栓形成2例报告［J］.精神医学杂志，1989（2）：56-57.

［26］周德洁，金艳玲，于正翠，等.氯氮平致静脉血栓形成及静脉炎3例［J］.山东精神医学，1998，11（3）：68.

［27］刘惠群.氯氮平致下肢深静脉血栓形成1例［J］.广东医学院学报，2007，25（4）：397.

［28］李茂霞，张卫芳，肖力群.氯氮平致下肢深静脉血栓形成1例报告［J］.山东精神医学，2003，16（3）：173.

［29］Hägg S，Tätting P，Spigset O.Olanzapine and venous thromboembolism［J］.Int Clin Psychopharmacol，2003，18（5）：299-300.

［30］WaageIM，Gedde-DahlA.Pulmonaryembolismpossibly associated with olanzapine treatment［J］.BMJ，2003，327（7428）：1384.

［31］Toki S，Morinobu S，Yoshino A，et al.A case of venous thromboembolism probably associated with hyperprolactinemia after the addition of olanzapine to typical antipsychotics［J］.J Clin Psychiatry，2004，65（11）：1576-1577.

［32］Zink M，Knopf U，Argiriou S，et al.A case of pulmonary thromboembolism and rhabdomyolysis during therapy with mirtazapine and risperidone［J］.J Clin Psychiatry，2006，67（5）：835.

［33］Sheikhmoonesi F，Bahari Saravi SF.Deep venous thrombosis and atypical antipsychotics：three cases report［J］.Daru，2012，20（1）：71-72.

［34］陈跃光，顾俊，胡伟，等.导管吸栓联合静脉溶栓成功救治奥氮平致肺栓塞一例［J］.介入放射学杂志，2011，20（12）：938-939.

［35］吴庆华，寇镭.下肢深静脉血栓形成的诊断和治疗［J］.中华全科医师杂志，2012，11（2）：89-92.

［36］张柏根.下肢深静脉血栓形成的诊断与治疗［J］.中华医学杂志，2013，93（21）：1604-1606.

［37］McCall WV，Mann SC，Shelp FE.Fatal pulmonary embolism in the catatonic syndrome：two case reports and a literature review［J］.J Clin Psychiatry，1995，56（1）：21-25.

［38］Boullin DJ，Woods HF，Grimes RP，et al.Increasedplatelet aggregationresponsesto5-hydroxytryptamineinpatients taking chlorpromazine［J］.Br J Clin Pharmacol，1975，2（1）：29-35.

［39］ Orr MW，Boullin DJ.The relationship between changes in 5-HTinducedplateletaggregationandclinicalstatein patients treated with fluphenazine［J］.Br J Clin Pharmacol，1976，3（5）：925-928.

［40］ Wallaschofski H，Eigenthaler M，Kiefer M，et al.Hyperprolactinemia in patients on antipsychotic drugs causes ADP-stimulated platelet activation that might explain the increased risk for venous thromboembolism：pilot study［J］.J Clin Psychopharmacol，2003，23（5）：479-483.

［41］Canoso RT，De Oliveira RM，Nixon RA.Neuroleptic-associated autoantibodies.A prevalence study［J］.Biol Psychiatry，1990，27（8）：863-870.

［42］Davis S，Kern HB，Asokan R.Antiphospholipid antibodies associated with clozapine treatment［J］.Am J Hematol，1994，46 （2）：166-167.

［43］Applebaum J，Shimon H，Sela BA，et al.Homocysteine levels in newly admitted schizophrenic patients［J］.J Psychiatr Res，2004，38（4）：413-416.

［44］Koga M，Nakayama K.Body weight gain induced by a newer antipsychotic agent［J］.Acta Psychiatr Scand，2005，112（1）：75-76.

［45］Geerts WH，Pineo GF，Heit JA，et al.Prevention of venous thromboembolism：the Seventh ACCP Conference onantithrombotic and thrombolytic therapy［J］.Chest，2004，126（S3）：338-400.

［46］Van Harten PN，Van Agtmael MA.Complete anticoagulation for treatment of neuroleptic malignant syndrome［J］.Am J Psychiatry，1995，152（7）：1103-1104.

Progress in Research on Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism Induced by Antipsychotics

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 Grade 2013，Medical College of Shandong University，Jinan 250012）

The risks of deep venous thrombosis（DVT）and pulmonary embolism（PE）are higher in psychiatric patients than in healthy populations，which may be induced by both typical and atypical antipsychotics.Physical restraint，catatonia and neuroleptic malignant syndrome are related to a higher risk of incidences of DVT and PE in psychiatric patients.Pathological and physiological mechanisms of DVT and PE are related to multiple respects.The risk factors of DVT and PE should be evaluated，and the psychiatric patients with multiple risk factors should be considered as high risk populations of DVT and PE，to whom the appropriate prophylactic measures are necessary.

Antipsychotics；Deep Venous Thrombosis；Pulmonary Embolism；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.09.007

2016-06-15）

孙振晓，男，主任医师。研究方向：临床精神医学。通讯作者：E-mail：szx.ywk@163.com