中药复方双向调节血管新生的研究进展

楼丹飞，李越华

·综述与进展·

中药复方双向调节血管新生的研究进展

楼丹飞，李越华

缺血性心脑血管疾病和肿瘤严重地威胁着人类的生命和健康，血管新生其中发挥着重要作用，促进和抑制血管新生已分别成为治疗缺血性心脑血管疾病和抗肿瘤的新策略。中医在血管新生的治疗中积累了丰富经验，研究发现常用的一些中药复方是通过影响血管新生来发挥药效的，其作用机制主要体现在对血管新生的正/反双向调节。本研究总结归纳近年来中药复方双向调节血管新生的相关报道，以期为今后相关研究提供借鉴。

中药复方；血管新生；缺血性心脑血管疾病；肿瘤

血管新生(angiogenesis)是指在原有毛细血管基础上通过动员骨髓中的内皮祖细胞(EPCs)，诱导其分化成内皮细胞(EC)，血管内皮细胞增殖、游走、芽生、血管分裂及分支而形成新的毛细血管网，使其功能与局部的需要相适应的生物学过程。血管新生是一个多步骤的动态过程，受血管新生诱导因子和抑制因子的调节，牵涉到内皮细胞，可溶性因子及细胞外基质成分之间复杂的相互作用[1]。

血管新生可分为生理性和病理性两类。生理性血管生成在血管萌生、形成、成熟和重塑或退化中起重要作用，是机体正常发育、生殖和组织修复的基础；病理性血管生成是各种缺血性疾病、肿瘤、慢性炎症等疾病的重要特征。血管新生功能的异常是多种疾病发生根本原因，在冠心病、中风、伤口愈合延迟等病变过程中，血管新生不足将会导致循环障碍和组织坏死，无法满足机体生长需要。反之，在肿瘤、糖尿病眼病和风湿性关节炎等疾病中，过度的血管新生将会导致病理组织过度增长，进而损坏正常组织[2-4]。因此，通过某种手段促进或抑制血管新生而开展的治疗性血管新生已经成为缺血性疾病和肿瘤等疾病的治疗新策略。

中医药在血管新生相关疾病的治疗中积累了丰富经验，很多中药不仅可以促进血管新生，还可以抑制血管新生，表现出“双向调节”作用。本研究以缺血性心脑血管疾病和肿瘤为例，就中药复方在这两类疾病治疗中的相关进展进行综述。

1 血管新生与缺血性心脑血管疾病

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是一种最常见的缺血性心脏病，心肌缺血是导致心肌梗死，心功能不全甚至心力衰竭的主要原因。缺血性心脏病局部血管管腔狭窄或堵塞，引起局部缺血，可在一定程度上诱发多种血管新生相关因子基因表达，促使病变区短暂的血管新生，但是这种自身代偿性血管新生数量有限，过程缓慢。通过药物治疗可增加血管新生相关因子的基因表达，促进治疗性血管新生，使缺血区侧支循环建立，从而达到使机体适应局部的缺血缺氧变化，改善血供的目的[5]。

近年的研究发现，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)斑块内常出现病理性新生血管，它们可以促进粥样硬化病变的发展，甚至诱发斑块内出血和斑块破裂及其并发症的发生。因此，抑制斑块内血管新生可能成为增强斑块稳定性，防治急性冠脉综合征的靶点，具有潜在的治疗意义。同样在脑缺血时也伴随着血管新生，被认为是一种自然防御机制，能帮助缺血的脑组织恢复氧供及提供营养，进而改善神经功能。

麝香保心丸能促进心肌梗死大鼠冠状动脉侧支的血管生成，建立侧支循环，增加缺血心肌血管密度，促进缺血心肌区域新生血管的形成。其机制可能与诱导内皮细胞及缺血心肌表达血管内皮细胞生成因子和碱性成纤维细胞生成因子上调有关[6-7]。有研究者用血清药理学实验方法，将其作用于鸡胚绒毛尿囊膜血管生成模型、牛肾上腺微血管内皮细胞、人脐静脉内皮细胞，结果证实该药能促进鸡胚绒毛尿囊膜血管生成和促进微血管内皮细胞增殖并形成管腔[8]。

通心络能够促进局灶性脑缺血大鼠梗死灶边缘血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达增高，从而保护脑血管内皮细胞，促毛细血管生成，最终达到保护脑功能的作用[9]。王文健等[10]通过鸡胚尿囊膜模型发现通心络可剂量依赖性的促血管新生。高怀林等[11]研究发现，通心络结合干细胞移植具有协同促进作用，能促进新生血管、改善下肢供血和加快伤口愈合，是一种安全、有效的中西医结合治疗糖尿病足的新方法。

血府逐瘀汤通过上调 VEGF-VEGFR2 途径，诱导内皮细胞增殖、迁移和血管形成[12]。林凡等[13]研究的结果表明血府逐瘀汤可能通过适度刺激人内皮细胞一氧化氮(NO)产生，发挥促进血管新生作用，又避免增生过度的不良反应。超微血府逐瘀汤能够促进心肌缺血大鼠缺血心肌血管新生，对缺血心肌具有保护作用，其作用机制可能与上调心肌局部碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管紧张素1(Ang-1)蛋白表达有关[14]。

秦臻等[15-16]研究发现，当归补血汤可能通过促进 EPCs 集落形成、增殖、黏附、迁移和体外血管形成的能力来促进动脉粥样硬化 EPCs的活性，而这一作用与其上调家兔血清中VEGF 和基质细胞衍生因子 1(SDF-1) 的水平有关。雷燕等[17]研究发现，当归补血汤能促进衰老大鼠缺血心肌冠脉侧支的血管生成，对缺血心肌具有保护作用。

补阳还五汤增强大鼠局灶性脑缺血后VEGF及血管内皮生长因子受体(Flk1)的表达和提高VEGF蛋白水平，是其抗脑缺血的可能作用机制之一[18]。补阳还五汤能增加内皮祖细胞的数量，提高内皮祖细胞的增殖、迁移和黏附能力，并可能诱导晚期内皮祖细胞的分化[19]。

双龙丸能够促进缺血心肌血管新生，大剂量应用对VEGF、bFGF及其mRNA均有明显的上调作用[20]。芪丹通脉片能够改善心肌梗死大鼠气虚血瘀的症状，增加心肌梗死边缘区新生血管数和微血管密度，其机制可能与活化缺氧细胞诱导因子-1α(HIF-1α) 信号调控 HIF-1αmRNA及VEGF mRNA 的表达有关[21]。复方丹参片可增强急性脑缺血大鼠梗死灶周围血管生长因子的表达，促进梗死灶周围的血管新生[22]。急性脑梗死后使用常规治疗与常规治疗联合应用丹红治疗后病人血中 VEGF有明显差异，使用丹红治疗前后，血中VEGF含量也有明显差异[23]。丹参注射液能够上调脑梗死大鼠脑组织VEGF的表达及改善神经功能，对于加强血管发生及神经重塑的联系有积极作用[24]。钟志英等[25]借助大鼠慢性心肌缺血模型，观察复方丹参滴丸对心脏重构和心脏功能的影响，研究发现复方丹参滴丸可通过动员骨髓干细胞(BMSCs)脱离骨髓进入外周血循环，发挥减轻心室扩张、保护心功能的作用。

血管新生是一个复杂、协调的过程，它在诸多缺血性疾病如心肌缺血、脑缺血、肢体缺血、肠道缺血、脊髓缺血等中发挥着重要作用。缺血组织依赖于周围新生血管的血流供应，加速血管新生对于缺血性疾病的治疗具有重要意义。研究表明大量中药复方具有促进血管新生作用，在缺血性疾病中的临床疗效肯定，并且在血管新生的研究领域具有潜在的特色和优势。

2 血管新生与肿瘤

自 1971 年Folkman[26]首次提出肿瘤生长和转移依赖于血管新生过程之后，肿瘤血管新生的调节机制和抗血管新生在治疗肿瘤中的意义得到全世界的普遍重视。通过抑制肿瘤血管新生，切断肿瘤的血液供应，可以减缓肿瘤生长速度，降低肿瘤转移的发生率，是目前抗肿瘤研究的重要方向[27]。

张绪慧等[28]研究发现，鳖甲煎丸可显著降低H22 荷瘤小鼠瘤块的肿瘤内微血管计数(MDC)，有效抑制VEGF 的表达，并且存在量效趋势，其抗肿瘤机制可能与其抑制肿瘤的血管生成有关。鳖甲煎丸可能通过抑制肿瘤组织中 VEGF 的高表达及下调其受体 Flt-1 的表达抑制肝癌的侵袭和转移[29]。

六神丸是清热解毒最常用的经典方剂。有专家认为[30]六神丸能抗增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，抗血管生成，抗肿瘤转移。另有学者研究发现[31-32]，六神丸可以通过抗肿瘤血管生成途径实现抗肿瘤作用，与化疗药物联用可产生协同作用。桃红四物汤协同化疗能够有效地降低乳腺癌患者血清 VEGF 水平，由此阻断血管新生，抑制肿瘤生长转移[33]。复方苦参注射液联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)节律化疗可能通过协同抑制人胃癌裸鼠移植瘤组织的VEGF、CXC趋化因子受体4(CXCR4)和基质细胞衍生因子-1(SDF-1)表达，以抑制肿瘤血管生成[34]。通过观察复方苦参注射液对人胃癌SGC-7901细胞的作用，发现其具有抑制相关肿瘤血管生成因子VEGF、CXCR4的作用，这可能是复方苦参注射液抗肿瘤血管生成的机制之一[35]。徐莉等[36]参麦液可能通过抑制基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的基因表达和增强基质金属蛋白酶抑制物(TIMP-1)的基因表达而抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移，使肿瘤组织内微血管的生成速度减慢，进而使肿瘤内的微血管密度降低，达到抑制肿瘤生长的目的。尚官敏等[37]研究发现参麦注射液能够协同化疗药物抑制肿瘤细胞VEGF和bFGF的产生，从而降低血清VEGF和bFGF的水平，提高疾病控制率，改善生活质量。

中药在肿瘤治疗中具有很大优势，无论是抑制肿瘤血管新生，抑制肿瘤细胞增殖，减少复发转移，还是减轻放化疗等毒副反应，逆转肿瘤的多药耐药性，减轻病人痛苦、提高生活质量，延长生存周期等方面都发挥了重要作用。

3 问题与展望

研究发现，在不同的组织中，同一种中药复方表现出促血管新生和抗血管新生两种截然相反的作用，被同时应用于缺血性疾病和肿瘤的治疗中。如王大英等[6]研究表明，麝香保心丸能够促进血管新生从而降低大鼠心肌梗死面积，而章忱等[38]研究发现其能够明显抑制小鼠肿瘤组织的血管生成。此外，范维琥等[39-40]研究发现麝香保心丸在促进缺血心肌血管新生的同时，能特异性地抑制斑块内血管生长。

由此可见，中药影响血管新生机制非常复杂，并非通过某单一因素起作用，乃多层次、多靶点共同作用的结果，同一药物在不同疾病中可能发挥截然相反的作用，不同剂量也可能通过不同机制产生不同的效果，因此，明确其作用机制尤为重要。

虽然很多生长因子，如碱性成纤维细胞生成因子、血管内皮细胞生成因子在临床上用于治疗缺血性疾病，但其疗效并没有达到预期目标；而国际上通常采用费用昂贵的肿瘤血管抑制因子的合成和提取，疗效也并不理想。因此如何发挥传统中医药促进或/和抑制血管新生的优势，寻找疗效可靠地治疗性血管新生药物正在成为研究热点。

目前对中药作用于血管新生的研究，多选择某一单味中药或中药有效成分作用于几个有代表性的、研究相对成熟的调控因子和信号通路进行研究，无法体现中药及中药复方多成分、多靶点、多途径作用的特点，存在一定的不足和缺陷。因此对血管新生的研究不应停留于中药对血管新生中某一途径的影响，而应将血管新生、组织修复、功能恢复等看成一个整体，系统研究中药对这个整体的影响。此外，血管新生机制多种多样，因此单一药物很难实现促进或抑制血管新生的良好效果，中药联合用药促进或抑制血管新生，应该成为中药治疗性血管新生的研究热点。

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(本文编辑郭怀印)

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