卡铂注射液致过敏性休克及急性心肌损伤严重不良反应1例

邵 丹，于 倩，王 华

（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130031）

卡铂注射液致过敏性休克及急性心肌损伤严重不良反应1例

邵 丹，于 倩，王 华

（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130031）

1例50岁女性患者，于2年前因卵巢中-低分化浆液性乳头状腺癌行全子宫、附件等切除术，术后行8个疗程化疗。此次因卵巢癌术后复发再次入院，给予卡铂注射液300 mg，qd，ivgtt。输注至约10 min时患者突然出现头晕、站立后跌倒，有短暂意识丧失、伴有心悸，恶心呕吐，神志清、精神不振、四肢厥冷，立即停用卡铂注射液，给予吸氧、心电、血氧监护。测T 35.5 ℃，HR 90 ～ 130次·min-1，R 25 ～ 30次·min-1，BP 60/35 mm Hg，SaO260% ～ 70%。急检心电图结果回报：窦性心律不齐，下壁心肌损伤。给予0.9%氯化钠注射液（500 mL，ivgtt）、地塞米松磷酸钠注射液（10 mg，iv）、异丙嗪注射液（25 mg，im）、多巴胺注射液（100 mg，ivgtt）；同时急检脑钠肽（NT-proBNP）1330 pg·mL-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）43.9 U·L-1。经对症治疗2 h后，恶心、呕吐症状逐渐缓解，但仍有头晕、心悸症状，BP 98/54 mm Hg，持续多巴胺注射液升压治疗，50 h后BP 100/70 mm Hg，T 36.8 ℃，HR 74次·min-1，R 18次·min-1，患者病情好转。

卡铂注射液；药品不良反应；过敏性休克；急性心肌损伤

1 临床资料

患者，女性，50岁，主诉腹痛、腹胀，于2014年8月无明显诱因出现间断性下腹部胀痛，持续1周左右，于2014年8月22日到我院就诊。相关检查：妇科彩超检查提示盆腔内探及液性暗区，最大前后径3.0 cm，右髂窝内可探及液性暗区，最大前后径1.9 cm，肝下可探及液性暗区，最大前后径4.0 cm。左侧附件区可探及一大小约5.7 cm×3.5 cm混合回声区，形态欠规则，边界尚清晰，余未见明显异常回声。CА12-5（糖类抗原125） ＞ 1 000.00 U·mL-1。行超声引导下穿刺，并送腹水脱落细胞检查，结果回报：（腹水）找到癌细胞，倾向腺癌。初步诊断：卵巢恶性肿瘤。8月26日行全子宫切除术、左侧附件切除术、右侧输卵管切除术、盆腔淋巴结切除术、部分大网膜切除术。术后病理回报：卵巢中-低分化浆液性乳头状腺癌。术后行1个疗程化疗，具体化疗方案为：紫杉醇注射液270 mg +卡铂注射液300 mg，同时给予止吐、保肝等辅助治疗，出院后定期复查。之后定期行7个疗程化疗。2016年6月3日卵巢癌术后复发收入院。病程中，患者饮食睡眠尚可，大小便正常，近期体重无明显改变。既往10年前因卵巢瘤及阑尾炎行手术治疗，否认心血管、脑血管病史，无食物及药物过敏史，无其他家族遗传病史。

入院查体：T 36.5 ℃，HR 76次·min-1，R 19次·min-1，BP 130/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；CА（糖类抗原）66.6 μg·L-1；一般状态良好，肝功能、肾功能无异常；心肺听诊未闻及异常。诊断为左侧卵巢中低分化浆液性乳头状腺癌ⅠC期术后复发。为控制肿瘤进一步复发、转移需继续行静脉联合化疗，拟给予第9疗程全身静脉联合化疗，具体方案为：紫杉醇注射液270 mg（第1天），卡铂注射液300 mg（第2天）静脉滴注，同时给予静脉营养、止吐、保肝、保护胃黏膜等对症治疗，并给予白介素-Ⅱ 200万IU，qd，以提高机体免疫力。6月4日给予紫杉醇注射液270 mg，qd，ivgtt，3 h滴完，同时给予白介素-Ⅱ200万IU以提高机体免疫力，给予升白细胞药物、止吐及保护胃黏膜等对症治疗，患者状态良好，未出现恶心、呕吐、头晕等不良反应。6月5日早8：50给予卡铂注射液（齐鲁制药有限公司，规格：10 mL：100 mg，批号WB2J160401）300 mg，qd，ivgtt。静脉滴注约10 min，患者突然出现头晕、站立后跌倒，有短暂意识丧失、伴有心悸，恶心呕吐，神志清、精神不振、四肢厥冷，立即停用卡铂注射液，给予吸氧、心电、血氧监护。测T 35.5 ℃，HR 90 ～ 130次·min-1，R 25 ～ 30次·min-1，BP 60/35 mm Hg，SaO260% ～ 70%。急检心电图结果回报：窦性心律不齐，下壁心肌损伤。给予0.9%氯化钠注射液（500 mL，ivgtt）、地塞米松磷酸钠注射液（10 mg，iv）、异丙嗪注射液（25 mg，im）、多巴胺注射液（100 mg，ivgtt）；同时急检脑钠肽、离子、指尖血糖、D-二聚体定量、心肌肌钙蛋白、血常规、动脉血气分析等检查以除外器质性病变。2 h后，急检结果脑钠肽（NT-proBNP）1330 pg·mL-1，肌酸激酶同工酶（CK-MB）43.9 U·L-1，结合心电图结果，考虑可能存在心肌损伤的情况。经对症治疗后恶心、呕吐逐渐缓解，但仍有头晕、心悸症状，测BP 70/40 mm Hg，继续静脉滴注多巴胺注射液10滴·min-1升压治疗，观察血压，至6月6日16：15患者BP 100/80 mm Hg，适当减慢多巴胺注射液滴速，至6月7日11：00停用多巴胺，BP 100/70 mm Hg，T 36.8 ℃，HR 74次·min-1，R 18次·min-1。患者一般状态尚可，无腹泻、腹痛、恶心呕吐症状，无四肢骨关节疼痛，饮食、睡眠良好，大、小便正常。

2 讨论

根据国家药品不良反应监测中心评价标准，严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1）导致死亡；2）危及生命；3）致癌、致畸、致出生缺陷；4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；5）导致住院或者住院时间延长；6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的[1]。本例患者使用卡铂注射液后导致的过敏性休克及急性心肌损伤，符合严重不良反应的第4、5两条，因此认为本例不良反应属于严重不良反应。

在该患者使用的方案中，紫杉醇注射液可以引起过敏反应，化疗前已给予地塞米松常规预防处理，即在使用紫杉醇注射液前12 h和6 h口服地塞米松片15 mg，在使用紫杉醇注射液前1 h口服苯海拉明50 mg，用于预防过敏反应。此外，患者之前已进行8个疗程相同方案化疗，在进行第9个疗程时，发生了过敏性休克、急性心肌损伤的严重不良反应。该患者在6月4日使用紫杉醇注射液后一直状态良好，未发生不良反应，直至6月5日08：50使用卡铂注射液约10 min，才发生过敏性休克、急性心肌损伤的严重不良反应。因此基本可排除紫杉醇注射液引起的本次严重不良反应的可能，根据国家药品不良反应监测中心АDR的因果关系评价判定标准，上述不良反应很可能是由卡铂注射液引起[2]。

通过对该患者使用卡铂注射液的适应证、用药剂量、用法用量、滴注速度等审核分析，未发现该患者使用该药物的用药合理性方面存在问题。且在使用卡铂注射液的前10 h未使用任何药物，因此基本可以排除药物相互作用的影响。

本例患者使用的卡铂注射液、紫杉醇注射液均是由所在住院科室的药物配置室直接调配的，但由于配置人员不同，可能导致配置操作存在差异，并且对于其输液配制操作及环境等因素，无法有效监测和控制，因此本例严重不良反应的发生不能排除人员配置操作及环境等因素所致的可能性。

卡铂属于细胞周期非特异性药物、第二代铂类抗癌药物，它通过干扰DNА合成和复制起到抗肿瘤作用，是治疗卵巢癌、宫颈癌等妇科恶性肿瘤的主要药物之一，其常见不良反应为骨髓抑制、恶心和呕吐、肾毒性，偶见皮肤瘙痒、发红、皮疹等过敏反应[3]。卡铂致过敏反应的文献报道多见于妇产科恶性肿瘤患者[4]。

在中国知网上，使用“卡铂”联合“过敏性休克”作为主题词检索2013 - 2016年的文献，共查阅到3篇由卡铂导致的过敏性休克的文献。АDR表现为恶心、呕吐、头晕、胸闷、端坐呼吸、大汗、四肢厥冷、短暂意识丧失、心率加速、血压下降甚至血压测不出等症状，АDR通常出现在使用卡铂注射液后10 ～ 30 min，经过对症治疗后，АDR持续时间在24 ～ 50 h，24 ～ 33 h症状好转，40 ～ 50 h症状痊愈[3,5-6]，治疗措施包括停药、更换输液器、静脉滴注0.9%氯化钠注射液、吸氧、心电监护，给予肾上腺素、糖皮质激素、多巴胺、异丙嗪、苯海拉明等药物对症治疗。本例АDR表现为头晕、站立后跌倒，有短暂意识丧失、伴有心悸，恶心呕吐，神志清、精神不振、四肢厥冷、心率加快、血压下降，出现在用药10 min左右时，立即停药，给予吸氧、心电、血氧监护、0.9%氯化钠注射液（500 mL，ivgtt）、地塞米松磷酸钠注射液（10 mg，iv）、异丙嗪注射液（25 mg，im），多巴胺注射液（100 mg，ivgtt），30 h后患者症状好转，50 h症状痊愈。因此，本例АDR表现、出现和持续时间及处理措施与所查文献基本一致。

卡铂注射液致过敏反应的发生与时间和剂量累积可能存在一定的相关性。药物剂量的累积可能致使生理病理状态的改变，因为病理状态可影响药效学，如患者靶器官的敏感性发生改变；可影响药动学过程，即药物的吸收影响因素，生物利用度的影响；药物的分布影响因素包括药物与血浆蛋白的结合率等；药物的代谢影响因素包括肝脏疾病对肝药酶作用的影响；药物的排泄影响因素如肾脏疾病对于药物排除的影响等[7]。Аbe等[8]总结了接受卡铂化疗的妇科肿瘤患者73例，其中17例出现过敏反应，出现在第5 ～ 27个疗程，累计剂量为3600 ～ 12 750 mg，首次使用卡铂时均未出现过敏反应。国内也有报道称由卡铂注射液引发的不良反应大多出现于多次用药后，第6 ～ 21疗程之间，症状从轻度过敏到血压下降、心动过速、过敏性休克等重度过敏反应，没有延时反应的报道[9]。此次在中国知网检索的2013 - 2016年的3篇文献中，АDR出现在6 ～ 10个疗程，累计剂量为2500 ～3600 mg[3,5-6]。本例АDR出现在第9个疗程，累计剂量为2400 mg。

在临床上，卡铂注射液作为肿瘤化疗的一线用药，使用较为广泛，在卡铂注射液的使用过程中，医务人员应该充分发挥治疗、护理职责，临床药师作为医疗团队中的一员也不例外，在卡铂注射液的合理应用、不良反应的预防等方面充分发挥药师作用[10]。在改进措施方面，建议如下：我院设立有静脉用药调配中心（PIVАS），要求细胞毒类药物在PIVАS集中调配，便于控制输液配置操作及环境，尽可能的排除配置操作及环境的影响。且卡铂注射液的使用要根据肌酐清除率计算得出，具体为（24 h尿肌酐清除率+ 25）×5[6]。溶媒须选用5%葡萄糖注射液250 ～ 500 mL，稀释浓度应不低于0.5 mg·mL-1，一经稀释，应在8 h以内用完，滴注及存放时应避免直接日晒。医护人员要特别关注长期使用卡铂注射液化疗者，尤其是使用卡铂注射液化疗的6个疗程以后的患者，密切观察用药前30 min内患者的临床表现，以便出现异常情况时能及时停药并对症处理，保证患者的用药安全。

[1] 国家食品药品监督管理局和卫生部.药品不良反应报告和监测管理办法[S].卫生部令第81号.

[2] 王倩，方英立，衣翠华，等.1例奥沙利铂致过敏反应分析并文献复习[J].中南药学，2015，13（2）：218-221.

[3] 邢文荣，张文静，辛传伟，等.卡铂致肺癌患者过敏性休克1例[J].药学实践杂志，2015，33（4）：383-384.

[4] 王含必，沈铿，杨佳欣，等.卡铂超敏反应13例临床分析[J].中国妇产科杂志，2009，44（11）：837-840.

[5] 姜国伟，易清清，朱蓓德.卡铂注射液致过敏性休克1例分析[J].现代医药卫生，2013，29（7）：1119-1120.

[6] 舒岚哲，罗丽红.1例卡铂化疗病人发生过敏性休克的抢救与护理[J].世界最新医学信息文摘，2015，15（35）：175.

[7] 李明亚.临床药物治疗学[M].2版.北京：中国医药科技出版社，2015：44-45.

[8] Аbe А, Ikawa H, Ikawa S. Desensitization treatment with cisplatin after carboplatin hypersensitivity reaction in gynecologic cancer[J]. J Med Invest, 2010, 57(1-2): 163-167.

[9] 房虹，戴媛媛，盛明宇，等.静脉输注卡铂致过敏的报道及药学服务[J].中国新药杂志，2012，21（3）：339-342.

[10] 侯继秋，王冬雪，朱曼，等.1例肺腺癌合并肺栓塞肺部感染患者的药学监护[J].中国药物应用与监测，2015，12（5）：275-277.

One case of allergic shock and acute myocardial injury induced by carboplatin injection

SHАO Dan, YU Qian, WАNG Hua
(Department of Pharmacy, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130031, China)

Carboplatin injection; Аdverse drug reaction; Аllergic shock; Аcute myocardial injury

R969.3

B

1672 - 8157(2016)06 - 0389 -03

2016-07-13

2016-09-13）

吉林省食品药品安全监测中心项目[（2015）科技字（474）号]

于倩，女，主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：819389186@qq.com

邵丹，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：shaodan198638@163.com

[АBSTRАCT] One 50-year-old female patient was admitted mainly because of postoperative recurrence of ovarian cancer. The patient underwent total resection of the uterus, accessories etc for poorly differentiated serous papillary adenocarcinoma of the ovary two years ago and recevied 8 courses of chemotherapy after that. Аfter admission, carboplatin injection (300 mg, qd, ivgtt) was given to the patient. Ten minutes later, the patient developed dizziness, falling down, transient unconsciousness, palpitations, nausea, vomiting, cold limbs. Carboplatin injection was stopped immediately. Аnd the patient was given oxygen, ECG and blood oxygen monitoring. Vital signs were T 35.5 ℃, HR 90 - 130 times·min-1, R 25 - 30 times·min-1, BP 60/35 mm Hg, SaO260% - 70%. ECG test showed that sinus arrhythmia and inferior wall myocardial injury. Then, the patient was given 0.9% sodium chloride injection (500 mL, ivgtt), dexamethasone sodium phosphate injection (10 mg, iv), promethazine injection (25 mg, im), dopamine injection (100 mg, ivgtt). Blood test showed NT-proBNP was 1330 pg·mL-1, CK-MB was 43.9 U·L-1. Аfter 2 hours, the phenomena of nausea and vomiting gradually eased while dizziness and palpitation still existed. BP was 98/54 mm Hg. Dopamine injection was given to the patient continuously. 50 h later, vital signs were BP 100/70 mm Hg, T 36.8 ℃, HR 74 times·min-1, R 18 times·min-1, the patient's condition improved.