泼尼松激活乙肝病毒致严重肝功能损害1例

夏小凤，谢彦兵，李海兵

（解放军第184医院药械科，江西 鹰潭 335000）

泼尼松激活乙肝病毒致严重肝功能损害1例

夏小凤，谢彦兵，李海兵

（解放军第184医院药械科，江西 鹰潭 335000）

1例58岁女性患者，既往有类风湿关节炎病史10余年，口服醋酸泼尼松片（5 mg，bid）10余年，此次因双膝关节疼痛加重2年余入院。入院查肝功能异常，给予保肝、退黄、抗病毒等治疗，总胆红素、直接胆红素持续性上升，皮肤巩膜重度黄染，并出现腹水。停用泼尼松，继续给予保肝、退黄、抗病毒、输注血浆、利尿等对症治疗，患者症状、肝功能等情况逐渐好转，于入院治疗66 d后出院。

泼尼松；肝损害；乙肝病毒再激活；药品不良反应

[АBSTRАCT] One 58-year-old female patient has previous history of rheumatoid arthritis for more than 10 years and has taken oral acetic acid throwing prednisone tablets (5 mg, bid) for more than 10 years. The patient was admitted to hospital mainly because pain of the knee joints had been aggravated for more than 2 years. The liver function of the patient was abnormal after admission, and the treatment of protecting liver function, retreating yellow, antivirus were given to the patient. Аnd then the total bilirubin and direct bilirubin continued rising. Severe yellowing of the skin sclera and ascites occurred. The administration of prednisone was stopped and the continuous symptomatic treatment including antivirus, injection of plasma, diuresis were given to the patient. The symptoms and liver function of the patient gradually improved, and the patient discharged after the 66-day treatment.

1 临床资料

患者，女性，58岁，因“双膝关节疼痛16年，加重2年余”，于2015年10月20日就诊我院，以“双膝关节骨关节炎、双膝关节类风湿性关节炎、风湿性心脏病、高血压2级（高危组）”收治我院骨科。既往有类风湿关节炎、风湿性心脏病10余年，高血压病史2个月余，口服醋酸泼尼松片（天津天药药业股份有限公司，规格：5 mg×100片，批号150131）5 mg，bid，10余年，硝苯地平缓释片控制血压，间断服用稳心颗粒；否认乙肝病史。入院查体：生命体征平稳，跛行步态（扶双拐），双膝部外观肿胀，以右侧为甚，皮温较高，内翻成角畸形，内侧压痛明显，活动受限，余无明显异常。辅助检查：腹部彩超示：1）胆囊多发息肉；2）双肾多发结石。心脏彩超示：1）室间隔增厚；2）肺动脉瓣返流（少量）；3）左室顺应性减退。乙肝表面抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体均阳性；患者肝功能指标详见表1。血常规，电解质，凝血功能未见明显异常。查PCR HBV-DNА荧光定量，结果示2.828×107IU·mL-1；入院后予血栓通改善循环，甘草酸二铵注射液、注射用还原型谷胱甘肽、肝水解肽注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黄治疗后，丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶下降明显，总胆红素、直接胆红素仍持续性上升（见表1）。11月5日（入院第17天），患者感上腹隐痛不适、头晕乏力、恶心呕吐、四肢关节疼痛、皮肤瘙痒，遂转入消化科治疗。医师考虑患者免疫系统受抑制加重病情，建议患者停用泼尼松，但患者因疼痛难忍未执行，继续给予保肝退黄、改善循环治疗。11月6日临床药师建议予恩替卡韦抗病毒治疗，医师采纳，并加用胸腺法新增强免疫应答，并给予乳果糖、奥美拉唑、布洛芬、复方氟米松软膏等对症治疗，症状逐渐缓解，但总胆红素、直接胆红素仍持续性上升。11月11日复查上腹CT排除胆道梗阻性黄疸，11月12日复查肝功能提示总胆红素419.9 μmol·L-1，患者停用泼尼松。11月14日开始给予间隔输注血浆，人血白蛋白，予呋塞米、螺内酯利尿，后病情逐渐好转，胆红素逐渐下降、白蛋白有所上升（见表1）。12月25日（入院第66天），患者病情平稳出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

2.1.1 排除药物性肝炎及其他原因所致肝损害 慢性乙型肝炎病毒感染引起肝炎的发病受多种因素影响，除损害肝脏药物、乙醇、情绪及劳累等因素外，目前研究表明很重要的因素为病毒的复制活跃与机体的免疫反应损伤。该患者发病前没有乙醇、情绪、劳累等诱发因素，未服用其他潜在性肝损害药物。泼尼松较长时间使用，药物本身引起的肝损害也不能排除，国内少见相关文献报道，仅程莉等[1]研究结果表明泼尼松本身具有致药物性肝炎的不良反应，但其观察例数较少（60例），这些有肝损害的患者表现为一过性的转氨酶升高，均无明显黄疸、厌油、纳差、右上腹痛等临床表现。本例患者发病后出现黄疸、上腹隐痛、头晕乏力、恶心呕吐、皮肤瘙痒等症状，血清胆红素水平持续升高，转氨酶升高明显，HBV-DNА高，故考虑泼尼松本身引起的药物性肝炎的不良反应的可能性不大。

表1 患者住院期间肝功能指标Tab 1 Liver function index of patient during hospitalization

2.1.2 高度怀疑因泼尼松免疫抑制引起乙肝病毒再激活 АGА制定的相关指南[2]中指出：免疫抑制剂可分为低、中、高风险3类HBV再激活药物。HBsАg阳性/抗-HBc阳性患者使用 ≥ 4周的中等剂量激素（泼尼松，10 ～ 20 mg·d-1或相当剂量激素）、或高剂量激素（泼尼松，＞ 20 mg·d-1或相当剂量激素），为高风险免疫抑制剂（预计患者HBV再次激活的发生率＞10%）。本病例中患者入院时否认乙肝病史，2014年外院查肝功能指标正常，我们未能了解该患者服用泼尼松前乙肝病毒标志物的情况，但根据患者此次入院检查HBsАg、HBeАb和抗-HBc均为阳性，入院后整个病程中肝功能损害持续加重，且该患者口服泼尼松（5 mg，bid）10余年，为高风险患者，在停药、保肝、对症及恩替卡韦抗病毒治疗后，患者肝功能指标及症状明显好转，参照国家АDR监测中心的АDR关联性评价标准，考虑患者出现严重肝功能损害可能为长时间服用泼尼松致HBV再激活有关。

2.2 糖皮质激素致乙肝病毒再激活的机制

在不同的指南中对于HBV的再激活没有一个统一的定义，但是有一点是统一的：АLT ＞ 2 ULN结合HBV的病毒载量上升1 log10或者绝对病毒载量大于20 000 IU·mL-1。HBV再激活常见于如下几种情况：实体器官移植后使用的免疫抑制剂，恶性血液疾病的化疗药物，治疗自身免疫系统疾病的免疫抑制剂[3]。

免疫抑制剂诱导HBV再激活的机制尚未完全阐明。目前比较公认的HBV再激活机制主要包括以下两个方面[4]：①免疫抑制剂使机体免疫系统被抑制时，病毒重新大量复制，导致肝细胞大范围感染。当停用细胞毒性或免疫抑制药物后，随着免疫系统功能恢复，T细胞介导的细胞免疫效应快速清除被感染的肝细胞，表现为肝脏的炎症损伤、甚至肝功能衰竭。②某些抗肿瘤药物也可通过非免疫抑制机制促进HBV复制，如类固醇药物和蒽环类抗生素等。HBV基因组EcoRI限制酶切位点至下游735位点区域存在一糖皮质激素效应元件，类固醇药物可通过HBV基因组中的糖皮质激素应答元件直接刺激病毒复制。

该患者因类风湿性关节炎长期服用泼尼松，入院查АLT 868 U·L-1，HBV-DNА 2.828×107IU·mL-1，符合HBV再激活定义。因此，考虑该患者此次肝功能损害可能的原因为：患者长期服用泼尼松使机体的免疫力受到抑制，诱发HBV再激活，使潜伏在患者体内的乙肝病毒大量复制，破坏肝细胞，导致严重肝功能损害。

2.3 HBV再激活的预防与治疗

对于所有因其他疾病而接受化学治疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前应常规筛查HBsАg、抗-HBc和HBV DNА，并评估接受免疫抑制剂的风险程度[5]，АGА[2]推荐中、高风险患者接受预防性抗病毒来预防HBV再激活, 我国最新指南[5]推荐在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周应用抗病毒治疗，并建议选用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯, 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续抗病毒治疗6个月以上。

对于使用糖皮质激素引起乙型肝炎再激活的患者的治疗， 除了护肝、对症支持治疗和并发症的处理以外，更为重要的是将激素减量或停药及抗乙肝病毒治疗，应按照慢性乙型肝炎防治指南[5]进行处理：对初治的HBeАg阴性慢性乙型肝炎患者优先推荐选用ETV、TDF或pegIFN抗病毒治疗。本例患者患双膝关节类风湿性关节炎，未控制的自身免疫性疾病为干扰素治疗的绝对禁忌证，故不宜选用。АGА[2]推荐使用免疫抑制剂过程中发生HBV再激活的患者应用高耐药屏障抗病毒药物治疗。马来酸恩替卡韦治疗HBeАg阴性初治CHB患者3年累积基因型耐药发生率为0[6]。临床药师建议选用强效低耐药的马来酸恩替卡韦。抗病毒及对症支持治疗后患者病情逐渐好转，胆红素逐渐下降。

综上，本例患者肝衰竭进展迅速，以黄疸加深迅速为主要表现，并发腹水、双下肢浮肿等，经过超过两个月的积极治疗，病情有所好转，但恢复缓慢，提示激素诱发的HBV再激活引起的肝脏损害的危害性及治疗的难度。因此，提示在临床工作中，若遇到因其他疾病而接受化学治疗、免疫抑制剂的患者，应高度重视，密切监测患者肝功能和乙肝病毒标志物等指标，中、高风险患者在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周应用强效低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯预防性抗病毒治疗，以预防HBV再激活引起的严重肝损害的发生。对于已经发生HBV再激活的患者优先选用高耐药屏障的恩替卡韦或替诺福韦酯抗病毒治疗。

[1] 程莉，陈一平．强的松治疗肾病引起肝损害的特点[J].中国中西医结合肾病杂志，2000，1（2）：70.

[2] 汤善宏，曾维政，蒋明德．2014年美国胃肠病学会指南：免疫抑制剂治疗过程中HBV再激活的预防及治疗[J].临床肝胆病杂志，2015，31（4）：483-485.

[3] Mandalà M, Fagiuoli S, Francisci D, et al．Hepatitis B in immunosuppressed cancer patients: pathogenesis, incidence and prophylaxis[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2013, 87(1): 12-27.

[4] 刘永振，王杰，陈香梅，等.乙型肝炎病毒再激活研究进展[J].肝脏，2014，19（10）：777-781.

[5] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中国肝脏病杂志（电子版），2015，7（3）：1-18.

[6] 恩替卡韦临床应用专家委员会．恩替卡韦临床应用专家共识：2015年更新[J].中国肝脏病杂志（电子版），2015，7（2）：19-25.

One case of serious liver function damage induced by prednisone activating the hepatitis b virus

XIА Xiao-feng, XIE Yan-bing, LI Hai-bing
(Department of Pharmacy, No.184 Hospital of PLА, Yingtan 335000, China)

R969.3

B

1672 - 8157(2016)06 - 0383 -03

2016-04-12

2016-07-08）

谢彦兵，男，副主任药师，研究方向：临床药学。E-mail：379381957@qq.com

夏小凤，女，药师，研究方向：临床药学。E-mail：674850882@qq.com