临床药师参与耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌血流感染伴急性肾功能衰竭患者的治疗实践

蒋 杰，石夏莹，张谊芳，王 伶，沈男男

（绍兴市立医院临床药学科，浙江 绍兴 312000）

·案例分析·

临床药师参与耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌血流感染伴急性肾功能衰竭患者的治疗实践

蒋 杰，石夏莹，张谊芳，王 伶，沈男男

（绍兴市立医院临床药学科，浙江 绍兴 312000）

1例80岁男性患者，因“反复排尿不畅3年余”入院。住院期间出现发热、脓毒性休克、急性肾功能衰竭转入重症监护病房（ICU）。入科后给予亚胺培南西司他丁抗感染治疗，但疗效不佳。后患者血培养结果为碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP），因感染加重，尿量减少，肌酐进一步升高，行床边连续肾脏替代治疗（CRRT），并调整治疗方案为美罗培南、替加环素、阿米卡星联合抗感染。在治疗期间，临床药师参与CRKP血流感染并行CRRT患者抗感染方案的制定和抗菌药物剂量的调整，全程监护患者的用药过程。患者抗感染治疗取得良好效果，治疗过程中无药品不良事件发生，病情稳定后转科。

耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌；抗感染治疗；连续肾脏替代治疗；临床药师

1 临床资料

患者，男性，80岁，体质量60 kg，因“反复排尿不畅3年余”于2016年2月24日入院。入院诊断为前列腺增生、原发性高血压1级极高危、阿尔茨海默病、甲状腺机能减退症，治疗上予非那雄胺和特拉唑嗪抗前列腺增生、厄贝沙坦氢氯噻嗪降血压、左旋甲状腺素片替代甲状腺功能、肠内营养鼻饲、利培酮片改善烦躁症状、改善循环等对症支持治疗后病情基本稳定。3月11日，患者出现恶心呕吐，伴有发热，T 38.6 ℃，血压下降至86/40 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 120次·min-1，查血常规：WBC 16.5×109·L-1，PLT 81×109·L-1，HGB 116 g·L-1，NEUT% 95.1%；查生化：BUN 32.42 mmol·L-1，Scr 392 μmol·L-1，CRP 169.2 mg·L-1。考虑感染性休克，重症感染（肺部感染），肾功能衰竭，治疗上予亚胺培南西司他丁0.5 g，q 12 h抗感染，并予以液体扩容抗休克等处理。3月14日，复查实验室指标：WBC 31.1×109·L-1，PLT 19×109·L-1，HGB 107 g·L-1，NEUT% 97.5%，BUN 35.30 mmol·L-1，Scr 395 μmol·L-1，CRP 250.5 mg·L-1。感染进一步加重，且血小板低至危急值，呈多脏器功能衰竭，转ICU进一步治疗。入科诊断：1）重症感染，感染性休克；2）急性肾功能衰竭；3）不完全性肠梗阻；4）肾积水伴肾结石；5）消化道出血；6）原发性高血压1级极高危；7）阿尔茨海默病；8）蛋白质-能量营养不良后遗症；9）前列腺增生；10）甲状腺机能减退症。

患者入科后予亚胺培南西司他丁0.5 g，q 8 h抗感染，其他治疗包括补液、扩容、抗休克，氨溴索祛痰，肠内营养混悬液（SP）提供肠内营养支持，奥美拉唑预防应激性溃疡等。入科3 d，患者体征无明显改善。入科5 d，患者仍有发热，T 38.7 ℃，4张血培养结果回报：肺炎克雷伯菌肺炎亚种（ESBL+），亚胺培南 R，MIC≥16 μg·mL-1；美罗培南 R，MIC = 8 μg·mL-1；阿米卡星 S，MIC ≤ 2 μg·mL-1。复查实验室指标：WBC 23.6×109·L-1，PLT 14×109·L-1，HGB 79 g·L-1，NEUT% 97.5%，BUN 61.32 mmol·L-1，Scr 471 μmol·L-1，CRP 331.8 mg·L-1，eGFR 10.43；PCT ＞100 ng·mL-1。患者感染加重，出现无尿，多脏器功能衰竭，治疗上拔除深静脉导管，予床边24 h CRRT（CVVH模式，置换液流速2500 ～3000 mL·h-1）治疗，调整抗感染治疗方案为美罗培南0.5 g，q 6 h并延长输注至3 h，替加环素50 mg，q 12 h（首剂100 mg），阿米卡星0.6 g，qd（首剂0.9 g），同时予输注血小板、红细胞等治疗。入科12 d，患者感染情况得到控制，肾功能逐步好转：T 36.7 ℃，WBC 11.5×109·L-1，PLT 78×109·L-1，HGB 101 g·L-1，NEUT% 88.7%，BUN 28.52 mmol·L-1，Scr 156 μmol·L-1，CRP 89.3 mg·L-1。入科15 d，患者病情进一步好转，尿量开始增多，T 36.6 ℃，WBC 8.7×109·L-1，PLT 125×109·L-1，HGB 108 g·L-1，NEUT% 84.5%，BUN 17.34 mmol·L-1，Scr 118 μmol·L-1，CRP 55.7 mg·L-1，调整CRRT治疗时间为12 h间断治疗，调整抗感染药物治疗方案为：美罗培南（0.5 g，q 12 h）、替加环素（50 mg，qd）、阿米卡星（0.4 g，qd）。入科第19天，停用CRRT治疗，抗感染方案降阶梯为头孢哌酮舒巴坦（1 : 1）（2.0 g，q 12 h）联合替加环素（50 mg，q 12 h）。入科第22天，复查实验室指标：WBC 7.7×109·L-1，PLT 128×109·L-1，HGB 110 g·L-1，NEUT% 82.1%，BUN 7.61 mmol·L-1，Scr 80.5 μmol·L-1，CRP 31.7 mg·L-1，患者感染症状得以控制，生命体征平稳，予以转科。

2 讨论

患者因血流感染后出现脓毒性休克、肾功能衰竭，经CRRT和抗感染治疗后感染指标明显下降、肾功能逐步恢复，治疗有效。临床药师对该患者的抗感染治疗过程进行重点监护，结合药敏结果、PK/PD指标、最新指南和循证依据，协助医师选择适宜的抗感染方案，并根据CRRT的使用情况和患者肾功能变化调整抗菌药物的用法用量，提高了抗感染治疗效果，也避免进一步的肾功能损害及其他不良反应的发生。

2.1 协助制定适宜的抗感染方案

患者入科后予亚胺培南西司他丁0.5 g，q 8 h抗感染，治疗5 d后，感染情况仍进一步加重，并出现脓毒性休克、肾功能衰竭、血小板抑制，多次血培养结果为广泛耐药的肺炎克雷伯菌（ESBL+）感染。在予CRRT保护肾脏功能的同时，医师考虑碳青霉烯类耐药且前期治疗效果不佳，同时担心氨基糖苷类药物可能加重肾功能衰竭，欲调整抗菌药物为大剂量头孢哌酮舒巴坦联合替加环素抗感染治疗。

临床药师与临床探讨后分析认为：1）药敏报告提示该患者感染病原菌为泛耐药肺炎克雷伯菌，除氨基糖苷类的阿米卡星敏感外，其余均为耐药，包括碳青霉烯类的亚胺培南和美罗培南。但对耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）和其他耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）感染的治疗方案，多个临床研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药如氨基糖苷类的联合方案治疗CRE的疗效优于单药或其他联合方案[1]；有相关专家共识[2]也推荐使用包含碳青霉烯类的联合方案治疗CRE感染，但需满足以下条件[2-3]：①MIC≤8 mg·L-1；②大剂量给药；③延长静脉滴注时间至2 ～ 3 h。根据该患者药敏报告，虽然亚胺培南、美罗培南均为耐药，但结合具体MIC值，亚胺培南为MIC≥16 mg·L-1，美罗培南为MIC = 8 mg·L-1，根据上述最新指南和循证依据，仍应选择以相对接近中介的美罗培南为基础的联合方案。2）该患者药敏报告中未包含替加环素，但替加环素对CRE具有活性，2011年全球分离的3000株肺炎克雷伯菌属细菌对其敏感率为99%，产ESBL及碳青霉烯类耐药菌株对其敏感率与非产ESBL及碳青霉烯类敏感株相仿[4]。有研究者回顾性分析一项多中心的125例CRKP血流感染的治疗，推荐替加环素、美罗培南及其他具有体外抗菌活性的药物联合治疗，且联合治疗与生存率密切相关[5]。3）药敏报告中唯一敏感药物氨基糖苷类的阿米卡星也是专家共识[2]推荐用于治疗CRKP的联合用药之一，有文献证实阿米卡星联合其他抗菌药物治疗CRKP菌血症可取得较好的疗效[1]。它的特点是水溶性好，分布多局限于血浆和细胞外间隙，分布容积（Vd）小，蛋白结合率（BP）低，易被CRRT清除，在药物敏感且有CRRT保障的前提下，建议加用阿米卡星。综上考虑，最终选用美罗培南、替加环素和阿米卡星三联抗感染方案。

2.2 危重患者CRRT时抗菌药物的剂量选择

在接受CRRT的危重患者中，由于病理生理、机械等多种因素的影响，抗菌药物剂量的选择是个复杂的问题，临床药师结合专业知识和最新文献进展协助临床制定剂量方案。1）根据专家共识[2]，对于多重耐药菌感染，美罗培南应大剂量给药，但CRRT可明显影响美罗培南的PK过程[6]，造成其剂量选择困难。多项研究证实[7-8]，对接受CVVH治疗的无尿患者，其PK参数与健康受试者相比，Cmax增加，t1/2延长，Vd增加，CL降低，表明该患者使用美罗培南时应注意适当减少用药剂量或延长给药间隔；美罗培南为时间依赖性抗菌药物，对于重症感染患者，需以40%T ＞ 4 MIC或100%T ＞ MIC作为PK/PD指标[6]。Isla А等[9]研究表明，对于多重耐药肠杆菌感染的脓毒症伴急性肾损伤并接受CRRT患者，当MIC = 4.0甚至8 µg·mL-1时，予美罗培南0.5 g，q 6 h，100%T ＞ MIC90可达85.7%；薄世宁等[10]对接受CVVH治疗的患者给予美罗培南0.5 g，q 6 h，延长输注时间至3 h，对MIC = 8 mg·L-1的致病菌，%T＞ MIC = 100%。虽然文献[11]中推荐美罗培南CRRT时的剂量为1 g，q 12 h，但结合该患者的病情特点、微生物结果和相关研究文献，药师建议在每日总剂量2 g不变的前提下，缩短给药间隔并延长输注时间至3 h，予0.5 g，q 6 h给药，以提高治疗效果。2）替加环素用于血流感染和多重耐药菌感染的剂量问题尚存争议。文献[12]指出超剂量替加环素（100 mg，q 12 h）治疗菌血症的安全性和有效性与标准剂量相当，但目前也存在有限的临床证据支持超剂量替加环素方案用于治疗多重耐药菌感染的有效性，但仍需药代动力学研究和多中心前瞻性临床试验来证实超剂量替加环素治疗严重感染的疗效[13]，特别是在联合用药和CRRT时的剂量。另外，59%替加环素通过胆道和粪便排泄消除，在肾功能衰竭CRRT患者的超滤率为15% ～ 17%[14]，该患者肝功能正常，所以无需调整剂量，综合考虑后维持标准剂量方案：负荷剂量100 mg，维持剂量50 mg，q 12 h给药。3）阿米卡星的特点是浓度依赖性抗菌药物，BP低，Vd小，易被CRRT清除，文献[11]中推荐阿米卡星在CRRT时的剂量为7.5 mg·kg-1，但考虑该患者为重症脓毒血症，体内的药代动力学具有很大变化，Vd增加，导致Cmax下降[15]，所以应适当提高用药剂量。最新文献[16-18]推荐重症感染并行CVVH患者的阿米卡星剂量提高至15 mg·kg-1，qd，并给予负荷剂量25 mg·kg-1，才能达到Cmax/MIC≥8 ～ 10的目标。考虑到医院目前无法监测血药浓度以及患者体质、年龄等因素，给予阿米卡星负荷剂量15 mg·kg-1，维持剂量10 mg·kg-1，qd。

2.3 开展持续性的抗菌药物剂量调整监护

患者经美罗培南（0.5 g，q 6 h）、替加环素（50 mg，q 12 h，负荷剂量100 mg）、阿米卡星（0.6 g，首剂0.9 g）抗感染配合CRRT治疗7 d后，感染指标得到控制，肾功能逐渐恢复，调整CRRT治疗时间为12 h，考虑药物清除模式的变化调整抗菌药物用药剂量：美罗培南（0.5 g，q 12 h）、替加环素（50 mg，q 12 h）、阿米卡星（0.4 g，qd）。第19天，患者感染和肾功能情况好转，停用CRRT，抗菌药物降阶梯为头孢哌酮舒巴坦（1 : 1）联合替加环素。此时患者eGFR为54.6，停用CRRT后需根据肌酐清除率计算给药剂量：替加环素在肾功能不全时无需调整剂量，维持50 mg，q 12 h；头孢哌酮舒巴坦在Ccr≥30 mL·min-1时予以常规剂量，所以给予2.0 g，q 12 h。CRRT治疗时间改变及停用后，通过合理的药物剂量调整，患者未出现肾功能的进一步损害。

3 小结

一直以来，碳青霉烯类被认为是治疗耐药性肠杆菌科细菌感染的最后防线，然而近年来出现了耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）。该类细菌常是多重耐药菌、广泛耐药菌甚至全耐药菌，主要耐药机制包括产生碳青霉烯酶、АmpC β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺酶、外排泵过表达等[19]。在CRE感染中，CRKP最为常见，主要发生在ICU，且可选择的药物非常有限，临床预后差，病死率高，已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题之一。治疗CRKP需要合理、有效地联用多种抗菌药物，但目前尚缺乏大规模的循证依据，需积累更多的临床经验。另一方面，重症感染患者往往因感染性休克导致急性肾功能损伤，需要使用CRRT治疗，CRRT使得危重患者的药代动力学过程变得更为复杂，因此根据抗菌药物在危重患者特殊机体状态以及CRRT时PK/PD特点调整用药剂量，更好地发挥抗菌作用，对感染的控制也是至关重要的[20]。

笔者通过对1例重症CRKP血流感染伴急性肾功能衰竭患者行CRRT治疗的药学监护，对此类患者的抗感染治疗建议如下：1）根据药物敏感情况和MIC值选用抗菌药物。针对CRKP等多重耐药、泛耐药菌感染，需联合用药，但本身可选择的抗菌药物非常有限，制定抗菌方案时应准确解读药敏报告，不轻易排除那些有一定疗效但药敏报告处于接近中介或仍有一定抑菌圈的药物。如该案例中，虽然亚胺培南和美罗培南对肺炎克雷伯菌均为耐药，然而耐药程度却有所差异，在选择以碳青霉烯类药物为基础的联合方案来治疗CRKP时，需根据具体MIC值来确定治疗药物。2）根据PK/PD原理设定给药方案。重症患者的病理生理因素导致在药动学方面发生严重改变，加之CRRT机械因素的影响，使得此类患者的PK/PD变得更为特殊和复杂，最佳剂量的抗菌药物给药颇具个体化和挑战性。目前关于CRRT时抗菌药物的给药剂量仍缺乏权威指南和依据，药品说明书也少有提供，在暂无条件直接监测血药浓度的前提下，临床药师根据药物的PK特性，结合患者的机体状态、影响因素、药物对病原菌的敏感性以及PK/PD指标，通过追踪国内外文献进展获得特殊情况下的药代动力学参数、达标评价和剂量方案来协助临床进行剂量调整也是一种相对可行的方法[21]。3）开展持续性用药监护。用药监护内容包括抗菌药物的疗效、不良反应；患者的残余肾功能；CRRT治疗模式以及持续时间等。如该病例中，当患者从连续CRRT治疗转变为间断治疗以及停用CRRT治疗时，抗菌药物的剂量调整最容易被临床忽略，此时应根据药动学特征和患者肾功能恢复情况调整用药剂量，保证用药安全。

总之，参与多重耐药菌的抗感染治疗和危重患者抗菌药物CRRT剂量调整是ICU临床药师融入临床治疗团队、开展药学监护的一个很好的切入点。在危重患者抗感染治疗过程中，临床药师利用其药学专业知识，追踪最新文献进展，协助医师改善用药策略并优化剂量方案，做到精细和精确地个体化给药，既有利于协助临床诊治，解决用药难题，又可积累更多的多重耐药菌感染临床治疗的经验和治疗思维，同时也能提升临床药师参与临床的作用与价值。

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Practice of clinical pharmacist participating in the treatment for a patient with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection and acute renal failure

JIАNG Jie, SHI Xia-ying, ZHАNG Yi-fang, WАNG Ling, SHEN Nan-nan
(Department of Clinical Pharmacy, Shaoxing Municipal Hospital, Shaoxing 312000, China)

Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae; Аnti-infective therapy; Continuous renal replacement therapy; Clinical pharmacist

R978.1

B

1672 - 8157(2016)06 - 0377 - 04

2016-06-01

2016-09-09）

蒋杰，男，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：jiangjie0202@163.com

[АBSTRАCT] One 80-year-old male patient was hospitalized for repeated urinary hesitancy for more than 3 years. Аfter hospitalization, the patient was transferred to the intensive care unit (ICU) because of fever, septic shock and acute renal failure. The imipenem and cilastatin was given to him after entry. Аnd then, the result of blood culture showed carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (CRKP). Bedside continuous renal replacement therapy (CRRT), anti-infective therapeutic regime was adjusted to meropenem, tigecycline and amikacin due to the deterioration of infection, the decreasing of the urine volume and the increasing of serum creatinine. Clinical pharmacist optimized the therapeutic regimen in respect of designing anti-infection regime, adjusting dose of antibacterial in CRRT, and performed entire pharmaceutical care to the patient. The patient improved markedly and transferred out of ICU without adverse drug events.