儿童高尿酸血症肾损害的研究进展

孙楠 钟世玲 李蕴言 吴菱 狄亚珍

●综 述

儿童高尿酸血症肾损害的研究进展

孙楠 钟世玲 李蕴言 吴菱 狄亚珍

高尿酸血症（Hyperuricemia，HUA）是指血清尿酸水平超过人为制定的正常值范围的上限（通常为同性别、年龄的正常健康人群血清尿酸平均值加2个标准差）。国际上有关儿童HUA的定义尚未达成一致，有研究认为儿童HUA的定义是血清尿酸水平1～12个月＞500μmol/L，1～10岁＞320μmol/L；11～15岁男童＞470μmol/L，11～15岁女童＞350μmol/L，15岁以上采用成人标准[1]。近年来我国儿童HUA的发病率各地均有报道，于丽华等[2]调查青岛市1 200例7～15岁少年儿童HUA发病率为10.7%，男童发病率为17.5%，女童发病率为3.3%，男童显著高于女童。本课题组于2012年6月至2013年10月检测23 217例儿童的血清尿酸水平，其中尿酸水平超过正常范围（HUA诊断参考成人标准：男＞416μmol/L，女＞357μmol/L）的患儿达2 099例，HUA发病率为9.04%，其中男女发病率比较差异有统计学意义[3]。儿童HUA已被证实与多种器官损害（关节疾病、肾脏疾病、代谢性疾病及心血管疾病等）密切相关。近10年来多中心流行病学调查显示HUA与肾损害及急慢性肾病密切相关[4]；Rodenbach等[5]将慢性肾脏病患儿分为HUA组和血尿酸正常组，历时5年的横纵断面研究表明HUA是肾损害发生的一个重要危险因素。为此，我们对儿童HUA发病率及其器官损害机制已进行了一些研究[6-7]，现对尿酸的代谢、儿童HUA的发病机制、儿童HUA肾损害的发病机制研究进展综述如下。

1 尿酸的代谢

人体的尿酸有2个来源，80%由核酸分解代谢产生即内源性，20%从含嘌呤或高蛋白食物中的核苷酸分解而来即外源性[8]。尿酸的生成包括3条途径、2种机制。3条途径即：（1）5-磷酸核糖-1-焦磷酸和谷酰酸胺→5-磷酸核糖-1-胺→次黄嘌呤苷酸→黄嘌呤→尿酸；（2）核酸→腺嘌呤核苷酸→腺苷→次黄嘌呤苷→黄嘌呤→尿酸；（3）核酸→鸟嘌呤核苷酸→鸟苷→鸟嘌呤→黄嘌呤→尿酸。其中参与（1）代谢途径的酶有酰胺基磷酸核糖转移酶（NAMPT）、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）、磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶、嘌呤核苷磷酸酶（PNP）、5′-核苷酸酶、黄嘌呤氧化酶（XOD）。参与（2）代谢途径的酶有HGPRT、腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）、腺苷脱氨酶（ADA）、PNP、5′-核苷酸酶、XOD。参与（3）代谢途径的酶有HGPRT、ADA、PNP、5′-核苷酸酶、XOD。3条代谢途径都参与的酶有HGPRT、PNP、5′-核苷酸酶、XOD。2种机制即分解代谢机制与底物、酶的反馈机制正负反馈调节尿酸的生成。尿酸的排泄主要依赖肾脏，包括肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后肾小管重吸收[9]。

2 儿童HUA的发病机制

2.1 儿童尿酸生成过多 10%儿童HUA与尿酸生成过多有关，包括内源性尿酸生产过多以及获得性尿酸增加。前者可能与尿酸代谢中的酶基因突变有关，与尿酸生成过多有关的基因突变有PRS超活性、HPRT缺乏、AMPD缺乏等。据报道儿童时期早发性HUA和痛风与遗传代谢性疾病关系密切，其中HPRT1基因突变可导致儿童Lesch-Nyhan综合征，PRPS1基因突变可导致PRPS相关疾病，关键酶的缺陷可使尿酸生成增加。此外糖原累积病Ⅰa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ型，分别由于G6PC、SLC37A4、AGL、PYGM、PFKM的基因突变导致骨骼肌三磷酸腺苷（ATP）大量降解，进而使尿酸合成增多。获得性尿酸增多是指某些疾病，如儿童比较多见的为红细胞增多症、横纹肌溶解、癫痫状态、白血病、淋巴瘤放疗和化疗以及特殊状态下如过度运动，都会使核酸大量溶解，造成儿童HUA[10-12]。

2.2 儿童尿酸排泄减少 包括儿童原发性尿酸排泄减少和继发性尿酸排泄减少，前者主要见于遗传性肾脏疾病，属多基因遗传缺陷。与尿酸排泄减少有关的基因有hURAT1、OAT1、OAT3、hUAT、MRP4、MTHFR、UMOD等。其中UMOD基因突变可见髓质囊性病、家族性青年高尿酸性肾病[13]。该基因突变可导致近端肾小管腔内阴离子交换获得性功能突变（障碍），尿酸分级排泄显著减少或近端肾小管上皮细胞凋亡，肾血流动力学改变，尿酸分泌率降低。继发性尿酸排泄减少主要与儿童疾病及使用药物有关。儿童疾病有高血压、肾动脉硬化、肾小球肾炎、糖尿病肾病等导致尿酸肾小球滤出和肾小管分泌减少。非甾体抗炎药、左旋多巴、烟酸或环孢素A等类药物的使用使肾小管分泌尿酸减少[14]。

3 儿童HUA肾损害的发病机制

尿酸在人体内以尿酸盐结晶以及可溶性尿酸两种形式存在，结晶状态及过量可溶性尿酸都可以引起肾损害。尿酸盐结晶对肾脏的损害包括结晶直接沉积、结晶介导的免疫炎症反应；可溶性尿酸损害肾脏的机制为血管血流动力学障碍以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活。以下将以儿童与成人肾解剖生理学及肾脏疾病的差异、尿酸盐结晶以及可溶性尿酸对肾脏损害等方面分别阐述。

3.1 儿童与成人肾解剖生理学及肾脏疾病的差异 儿童与成人肾脏解剖生理学差异：（1）儿童肾的调节能力较弱；（2）肾小球滤过率较低：新生儿为成人的1/4，3～6个月为成人的1/2，6～12个月为成人的3/4，2岁达成人水平，故不能排除过多的水分和溶质，血清尿酸水平较低；（3）肾小管生理功能重吸收能力较低：浓缩功能不足，新生儿及婴幼儿由于髓袢短，抗利尿激素分泌不足，致浓缩不足，对水钠的负荷调节较差；（4）新生儿及婴幼儿易发生酸中毒：肾脏保留HCO3-的能力差；泌NH3和H+能力低；尿中排磷酸盐量少。

儿童与成人肾脏疾病的差异：（1）儿童肾脏疾病多因先天性肾脏畸形、急性肾小球肾炎、肾病综合征、IgA肾病、过敏性紫癜性肾炎等，而成人肾脏疾病多因肾盂肾炎、慢性肾小球肾炎、肾脏肿瘤。（2）相同的肾脏疾病其病理类型也有差异，如肾成人病综合征多因膜性肾小球病，其病理损害主要为肾小球基膜上皮的破坏，而儿童肾病综合征的损害主要为微小病变型肾小球病（脂性肾病），其病理损害以足细胞破坏为主。

3.2 儿童尿酸盐结晶与肾损害

3.2.1 儿童尿酸盐结晶在肾组织的沉积 尿酸是一种水溶性物质，在血液中物理溶解度很低，血尿酸水平升高超出其饱和浓度时，尿酸易沉积于肾小管（尤其是远端集合管）和尿道。急性期可以呈灶性炎症细胞浸润及其后纤维组织增生和包绕，形成梗阻并导致急性肾功能不全。慢性期呈肾间质纤维化，肾小管变性萎缩。国外学者经10年研究发现泌尿系统结石伴HUA患儿的肾功能较单纯泌尿系统结石患儿差，这提示HUA能影响儿童肾功能[15]。还有研究发现约33%～69%的肾结石患儿伴有HUA[16]。

3.2.3 儿童尿酸盐结晶启动免疫炎症反应 有研究报道过敏性紫癜性肾炎的患儿外周血炎症因子TNF-a、转化生长因子（TGF-β1）、IL-6、IL-10和C反应蛋白的水平显著增高，提示炎症在肾病发病过程中有重要的作用[17]。Valle等[18]研究发现HUA患儿血清中IL-6、CRP等炎症因子处于高水平，推测尿酸在炎症的发生过程中起重要作用。值得关注的是，许多儿童风湿免疫性疾病如幼年特发性关节炎、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、幼年型皮肌炎等均会引起肾损害，但其发病机制未明。有文献报道尿酸与儿童自身免疫性疾病如儿童IgA肾病、儿童系统性红斑狼疮性肾炎，儿童过敏性紫癜性肾炎有关，提示尿酸可能通过介导自身免疫炎症参与肾损害的发生[19]。

NLRP3炎性体及IL-1β在尿酸引起免疫炎症损伤通路中起重要作用。巨噬细胞在吞噬尿酸后释放出的组织蛋白酶B激活NLRP3。NLRP3炎性体诱导IL-1β和IL-18前体转换为活性形式，活化的IL-1β通过激活IL-1受体使趋化因子和其他炎症调节因子发挥作用，中性粒细胞进入肾脏等尿酸盐沉积部位，导致炎症产生和进展[20]。近年研究发现单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是一个炎症趋化因子，在肾组织的表达可作为炎症发生的标志。尿酸可激活NF-κB再促进MCP-1基因转录，上调MCP-1的表达，引发炎症反应造成肾小球和肾小管的损伤[21]。

此外，补体途径在尿酸引起的炎症中也起重要作用。微小的尿酸钠晶体表面可吸附IgG，并在补体的参与下诱发含有Fc受体的中性粒细胞的吞噬作用。晶体被吞噬后可促使中性粒细胞膜破裂，释出各种炎症介质，如趋化因子、溶酶体和胞浆内的各种酶，最后导致组织发生炎症反应，参与肾损害的发生[22]。

3.3 儿童可溶性尿酸与肾损害

3.3.1 儿童肾脏血流动力学障碍 血流动力学是指血液在心血管系统中流动的力学，主要研究血流量、血流阻力、血压以及它们之间的相互关系。一系列的动物实验以及临床研究发现HUA与高血压以及由此引发的血流动力学障碍相关[23]。有研究发现各种类型的肾损害均可伴有血流动力学障碍[24]。尿酸高引起的血流动力学障碍主要与一氧化氮（NO）减低以及环氧化酶-2（COX-2）的激活相关，同时血液黏滞度的变化也可以影响血流动力学。

NO是血管内皮细胞合成释放的活性分子，在维持内皮内环境稳定、调节血管舒缩和血压中发挥重要作用。HUA可以诱导内皮细胞NO水平的下降，导致内皮细胞功能异常，血管舒张作用减弱，肾入球与出球小动脉平衡改变和肾小球内压高，进而引起肾小球硬化，肾间质纤维化，引起肾脏损害。

COX-2表达与尿酸的水平以及平滑肌细胞增殖的程度平行。COX-2的激活可导致局部形成促凝血素，增加血小板源性生长因子及其受体mRNA的表达，促进平滑肌细胞的增殖和单核细胞的浸润。一旦入球小动脉增厚和单核细胞浸润发生，肾小球球前动脉病变就会引起肾小球后循环缺血从而加重肾损害。

血液黏滞度的变化也可以影响血流动力学。随着血尿酸水平增高，血浆黏稠度增高，血流速度减慢，血栓形成的风险加大，引起蛋白尿、血尿、肾功能降低等肾脏损害。

3.3.2 儿童RASS的激活 尿酸可以直接上调RASS内包括血管紧张素原、血管紧张素转化酶-1（ACE-1）、肾素、血管紧张素（Ang）受体等mRNA的表达和血管紧张素Ⅱ蛋白的分泌[25]。Wolff等[26]通过Meta分析得出RAAS抑制剂可降低尿酸水平，证明了尿酸可激活RAAS。Kuroczycka-Saniutycz等[27]发现RAAS与儿童原发性高血压的HUA密切相关。

Ohashi等[28]研究发现，人类的血尿酸水平与血浆肾素活性有关，血尿酸升高可以诱导肾小球球旁器的颗粒细胞肾素的分泌增加。肾素通过以下3种机制促进肾纤维化的进展：（1）与AngⅡ受体的直接作用；（2）与肾素受体的结合，升高肾素原酶活性，进而肾素催化能力升高；（3）不依赖肾素的酶活性，直接作用于肾素/肾素原受体。RAAS由肾近曲小管上皮细胞表达，参与肾脏的血流平衡以及血压的稳定。AngⅡ为RAAS的主要效应分子，可以刺激血小板生长因子，促进平滑肌细胞的增生，导致肾小动脉病，而RAAS反之也能增加尿酸水平。

3.3.3 儿童HUA引发脂代谢紊乱 有研究显示儿童HUA常伴发代谢性疾病，如高血脂、高血压、糖尿病等，其中以脂代谢紊乱最为多见[29]。HUA儿童往往合并肥胖症，有研究显示肥胖儿童HUA发病率高于正常体重儿[14]。随着生活方式以及饮食结构的改变，儿童肥胖目前已成为全球流行趋势，而肥胖会不同程度地影响肾脏功能，导致尿酸排出减少。脂质在肾小球内聚集，直接或间接地影响细胞间信号传递，刺激系膜细胞增生和系膜外基质积聚，分泌大量炎症介质和细胞因子，吸引炎症细胞趋化和聚集，炎性介质又可加重脂质引起的肾脏损伤，形成恶性循环，导致肾小球硬化。同时HUA和脂代谢异常之间存在着恶性循环的关系，彼此都会加重对方的危害程度，如脂代谢异常可引起肾动脉硬化，使肾血流量减少导致尿酸盐排泄障碍，形成HUA。

上述尿酸诱导肾损伤的机制存在着广泛的交叉，在促进肾脏病变发生、发展中起着复杂而重要的作用。儿童HUA与肾损害有着互为因果的关系。HUA也会引起儿童肾损害，如肾结石、急性肾衰竭和尿毒症等。这可能与尿酸盐结晶沉积、激活RAAS以及免疫炎症反应有关。而儿童的肾损害如过敏性紫癜性肾炎、高血压性肾病等也会导致HUA，其反过来又影响肾功能，引起恶性循环。

4 小结与展望

儿童HUA在世界各国的发病率逐年上升，由于部分儿童HUA可无任何症状、不易察觉，故如何识别早期HUA，在临床症状出现之前做好预防工作（如限制高嘌呤饮食的摄入、多饮水、提高运动量、控制体重等）会是临床下一步的研究方向。此外，随着分子生物学研究的进展，儿童HUA肾损害的机制，包括基因多态性、基因甲基化等的实验室研究也值得临床关注。

[1] Noone D G,Marks S D.Hyperuricemia is associated with hypertension,obesity,and albuminuria in children with chronic kidney disease[J].J Pediatr,2013,162(1):128-132.

[2] 于丽华,刘英,王菁.青岛市7至15岁少年儿童高尿酸血症发生率调查[J].标记免疫分析与临床,2013,20(2):116-117.

[3] 吴菱.住院儿童高尿酸血症发生率及与反映器官损害生化指标的关联性调查[J].中华风湿病学杂志,2014,9(18):632-636

[4] Lapsia V,Johnson R J,Dass B,et al.Elevated uric acid increases the risk for acute kidney injury[J].Am J Med,2012,125(3):9-17.

[5] Rodenbach K E,Schneider M F,Furth S L,et al.Hyperuricemia and Progression ofCKD in Children and Adolescents:The Chronic Kidney Disease in Children(CKiD)Cohort Study[J].Am J Kidney Dis,2015,66(6):984-992.

[6]DiY,Zhong S,Wu L,et al.The Association between PTPN22 Genetic Polymorphism and Juvenile Idiopathic Arthritis(JIA)Susceptibility:An Updated Meta-Analysis[J].Iran J Public Health,2015, 44(9):1169-1175.

[7] Wu L,Chen Y,Zhong S,et al.Blood N-terminal Pro-brain Natriuretic Peptide and Interleukin-17 for Distinguishing Incomplete Kawasaki Disease from Infectious Diseases[J].Indian Pediatr, 2015,52(6):477-480.

[8] Petrasek J,Iracheta-Vellve A,Saha B,et al.Metabolic dange r signals,uric acid and ATP,mediate inflammatory cross-talk between hepatocytes and immune cells in alcoholic liver disease[J]. J Leukoc Biol,2015,98(2):249-256.

[9] Tapbergenov S O,Sovetov B S,Bekbosynova R B,et al.[Glutathione redox system,immune status,antioxidant enzymes and metabolism of purine nucleotides in hypothyroidism][J].Biomed Khim,2015,61(6):737-741.

[10] Hoppe B.Urinary excretion of calcium,magnesium,phosphate, citrate,oxalate,and uric acid by healthy schoolchildren using a 12-h collection protocol[J].Pediatr Nephrol,2014,29(11): 2065-2067.

[11] HofmannI.Myeloproliferative Neoplasms in Children[J].J Hematop,2015,8(3):143-157.

[12] Liu Z F,Zhang B L,Wang W H,et al.[Clinical characteristics of children with acute rhabdomyolysis][J].Zhongguo Dang DaiEr Ke Za Zhi,2015,17(11):1253-1256.

[13] WolfMT,Beck B B,Zaucke F,et al.The Uromodulin C744G mutation causes MCKD2 and FJHN in children and adults and may be due to a possible founder effect[J].Kidney Int,2007,71(6): 574-581.

[14] SagodiL,Feher V,Kiss-Toth E,et al.[Metabolic complications of obesity during adolescence,particularly regarding elevated uric acid levels][J].Orv Hetil,2015,156(22):888-895.

[15] Kuroczycka-Saniutycz E,Porowski T,Protas P T,et al.Does obesity or hyperuricemia influence lithogenic risk profile in children with urolithiasis?[J].Pediatr Nephrol,2015,30(5):797-803.

[16] Penido M G,Tavares Mde S.Pediatric primary urolithiasis: Symptoms,medical management and prevention strategies[J]. World J Nephrol,2015,4(4):444-454.

[17] Shao X,Jiang C,LiY,et al.[Function of CD4(+)CD25(+)regulatory T cells in Henoch-Schonlein purpura nephritis in children] [J].Zhonghua Er Ke Za Zhi,2014,52(7):516-520.

[18] Valle M,Martos R,Canete M D,et al.Association of serum uric acid levels to inflammation biomarkers and endothelialdysfunction in obese prepubertalchildren[J].Pediatr Diabetes,2015,16 (6):441-447.

[19] 符庆瑛,马路,周柱亮,等.IgA肾病患儿高尿酸血症与肾脏病理改变的关系[J].临床儿科杂志,2013(6):508-510.

[20] Gicquel T,Robert S,Loyer P,et al.IL-1beta production is dependent on the activation of purinergic receptors and NLRP3 pathway in human macrophages[J].FASEB J,2015,29(10): 4162-4173.

[21] Haller H,Bertram A,Nadrowitz F,et al.Monocyte chemoattractant protein-1 and the kidney[J].Curr Opin NephrolHypertens, 2016,25(1):42-49.

[22] 吴功强,吴洵民,王晓霞,等.过敏性紫癜肾炎患者血小板参数和免疫功能的变化及临床价值[J].浙江医学,2015,37(19):1611-1613.

[23] Susic D,Frohlich E D.Hyperuricemia:A Biomarker of Renal Hemodynamic Impairment[J].Cardiorenal Med,2015,5(3): 175-182.

[24] 王秋雁,马晓棠,徐融.老年原发性高血压伴2型糖尿病患者肾损害微量白蛋白尿期肾血流动力学变化[J].浙江医学,2010,32(6):880-881.

[25] Zhang J X,Zhang YP,Wu Q N,et al.Uric acid induces oxidative stress via an activation of the renin-angiotensin system in 3T3-L1 adipocytes[J].Endocrine,2015,48(1):135-142.

[26] Wolff M L,Cruz J L,Vanderman A J,et al.The effect of angiotensin II receptor blockers on hyperuricemia[J].Ther Adv Chronic Dis,2015,6(6):339-346.

[27] Kuroczycka-Saniutycz E,Wasilewska A,Sulik A,et al.Urinary angiotensinogen as a marker of intrarenal angiotensin II activity in adolescents with primary hypertension[J].Pediatr Nephrol, 2013,28(7):1113-1119.

[28] OhashiN,IshigakiS,Isobe S,et al.Hyperuricaemia is associated with renal damage independently of hypertension and intrarenal renin-angiotensin system activation,as well as their circadian rhythms[J].Nephrology(Carlton),2015,20(11):814-819.

[29] Butte N F,Liu Y,ZakeriIF,et al.Globalmetabolomic profiling targeting childhood obesity in the Hispanic population[J].Am J Clin Nutr,2015,102(2):256-267.

（本文编辑：李媚）

《浙江医学》对医学论文中有关实验动物描述的要求

在医学论文的描述中，凡涉及实验动物者，在描述中应符合以下要求：（1）品种、品系描述清楚，（2）强调来源，（3）遗传背景，（4）微生物学质量，（5）明确等级，（6）明确饲养环境和实验环境，（7）明确性别，（8）有无质量合格证，（9）有对饲养的描述（如饲料型、营养水平、照明方式、温度、温度要求），（10）所有动物数量准确，（11）详细描述动物的健康状况，（12）对动物实验的处理方式有单独清楚的交代，（13）全部有对照，部分可采用双因素方差分析。

本刊编辑部

2015-09-13）

浙江省医药卫生科技计划项目（2015ZDA027）；宁波市科技计划项目（2014A610280）

315211 宁波大学医学院（孙楠），宁波市妇女儿童医院小儿风湿免疫科（钟世玲、李蕴言、吴菱、狄亚珍）

狄亚珍，E-mail：dyz028sci@163.com