妊娠泛发性脓疱型银屑病研究进展

李温如　马丽俐　方一妙　王　佳　李芳芳



·临床研究·

·综述·

妊娠泛发性脓疱型银屑病研究进展

李温如1马丽俐2方一妙2王佳1李芳芳1

妊娠泛发性脓疱型银屑病(GPPP)是妊娠期发生的一种罕见而严重的脓疱型银屑病。临床以全身急性泛发性红斑,伴浅在性无菌性脓疱为特征，发展迅速，可融合成脓湖，常伴高热、寒战等严重全身症状，甚至危及母胎生命。糖皮质激素、环孢素、TNF-α抑制剂等治疗有一定疗效，可降低GPPP死亡率。本文从病因、治疗等方面对GPPP研究进展进行概述。

妊娠；泛发性脓疱型银屑病

妊娠泛发性脓疱型银屑病(generalized pustular psoriasis of pregnancy，GPPP)有时也称疱疹样脓疱病(impetigo herpetiformis，IH)，以全身急性泛发性红斑伴浅在性无菌性脓疱为特征，可迅速融合成片状脓湖，常伴高热、疼痛、寒战、抽搐等全身症状，偶有舌、口腔、食道等处黏膜病变、甲下脓疱及甲剥离。多因继发败血症、体液及电解质紊乱、多脏器功能衰竭、胎盘功能不全等严重威胁母胎生命安全[1,2]。本病多发于妊娠晚期，病情顽固，产后趋向缓解，愈后仅遗留棕褐色色素沉着。GPPP临床罕见，尽管糖皮质激素、维A酸类、甲氨蝶呤、环孢素、TNF-α抑制剂、窄波UVB光疗等治疗GPPP有效，孕妇死亡率有所降低，但由于其发病率低，病情严重，病因、发病机制不明、妊娠期用药限制及药物不良反应等因素的影响，胎盘功能不全、胎膜早破、早产、死产等胎儿并发症的发病率和致死率仍高，治疗十分棘手，因此，早期诊断、积极治疗对良好的预后起关键作用。现将GPPP相关病因、治疗等研究进展做一综述，为临床诊治提供帮助。

1　病因学研究进展

1.1常见诱因妊娠晚期高水平的孕激素、细菌感染(尤其是金黄色葡萄球菌、链球菌)、精神压力、某些药物(糖皮质激素快速减量、煤焦油、抗生素、碘化钾)以及内分泌紊乱，如低钙血症、低蛋白血症、甲状旁腺功能减退等[3,4]。口服避孕药、月经周期、季节变化等因素的作用，需要更多相关性研究来明确[1]。值得注意的是，GPPP再次妊娠时复发率高，发病更早，病情加重，预后更差，复发最多可至第9次妊娠[5]。

1.2遗传背景GPPP是泛发性脓疱型银屑病(GPP)在妊娠期的表现。GPP遗传背景复杂，目前发现GPP遗传易感基因有细胞凋亡募集结构域蛋白14(caspase recruitment domain-containing protein14, CARD14)和白介素36受体拮抗剂基因(interleukin-36receptor antagonist gene,IL36RN),两者又与寻常型银屑病(PV)相关，其中CARD14基因突变多为PV+，而IL-36RN突变多为PV-[6,7]。多数GPPP患者既往有PV病史[3,7,8]，发病与CARD14的相关性需要进一步研究确定。部分患者否认银屑病个人史和家族史[1,9]，发病可能是由IL-36RN基因突变导致炎性细胞因子(如IL-6、IL-17、IL-23)分泌失调引起[6,10,11]。此外还有个别GPPP家族史的报道，人类白细胞相关抗原(HLA)、IL-36RN基因分析显示PV+和PV-的GPP之间存在遗传差异性和易感性[3,7]。但由于缺乏GPP遗传易感基因与妊娠相关性的报道，GPPP的遗传模式仍不明确。

1.3免疫机制GPPP免疫机制尚不清楚，组织病理提示发病与炎性细胞因子分泌失调相关。Kakeda等[11]研究发现，GPP皮损中表达IL-17A/F 的细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞和树突细胞)显著增加。IL-17A/F可诱导角质形成细胞表达IL-36,在缺乏IL-36RN功能性拮抗时(IL-36RN突变)，局部IL-36表达增强，驱动中性粒细胞参与炎症反应。Kuijpers等[12]提出表皮蛋白酶抑制剂(skin-derived antileucoproteinase，SKALP)功能缺陷对弹性蛋白酶抑制失衡，促进多形核白细胞迁移，导致表皮脓疱形成。因此，GPPP发病可能是细胞因子和效应细胞间复杂的免疫相互作用的结果。

2　诊断学研究进展

1872年，Hebra[13]首次提出IH，其临床表现、组织病理与GPP极为相似，自1910年Von Zumbusch[14]报道GPP以来，关于IH是GPP在妊娠期的分型或妊娠特异性疾病的争议一直存在，目前更多学者认为IH和GPPP是同一种疾病，两者存在共同的脓疱形成最终通路，如SKALP功能缺陷和精神压力[12,15]。

GPPP诊断标准通常基于以下几点：①临床表现：妊娠晚期在皮肤皱褶处出现急性炎性红斑伴浅在性脓疱，迅速泛发全身，常伴高热、寒战等全身症状；②实验室检查：白细胞增多(中性粒细胞为主)，血沉、C反应蛋白升高，疱液及血细菌培养阴性，血清病毒学检测阴性，抗“O”阴性，可有血清钙、磷、白蛋白、维生素D降低；③组织病理：主要的特征为Kogoj海绵状脓疱，其他表现与PV相似。直接/间接免疫荧光阴性。但Kogoj海绵状脓疱并不是GPPP的特异性表现，也可见于急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)，需加以鉴别，AGEP主要表现为血管周围嗜酸粒细胞和坏死的角质形成细胞区，无银屑病样增生和棘层肥厚[16]；④发病前常有银屑病个人史或家族史；⑤分娩或终止妊娠后病情可自行缓解；⑥再次妊娠可复发。

3　治疗进展

GPPP病因不明，目前尚无统一的治疗标准，临床治疗以改善预后，提高患者生活质量为目的。低钙血症影响预后，早期治疗并密切监测血钙浓度，防止癫痫、抽搐等并发症，孕妇预后一般良好。GPPP病情变化迅速，胎儿预后难以预估，即使在治疗的患者中，也有与GPPP相关的胎儿宫内死亡、死产和新生儿死亡的报道[4]。

3.1西医治疗糖皮质激素(GC)：GC是目前公认的一线疗法。出于安全性考虑，病情轻者首选GC联合润肤剂局部外用，疗效欠佳时首选口服GC，泼尼松15～60 mg/d,最大剂量可达80 mg/d，症状缓解后逐渐减量，虽无致畸性报道，但已有少数与泼尼松相关的巨大儿、妊娠糖尿病、胎膜早破的病案报道[4]。氟考龙和地塞米松也可用于治疗GPPP，妊娠中、晚期使用地塞米松还可促进胎肺成熟，有利于提高胎儿存活率。

环孢素(CsA)：难治性病例可选用CsA，通过防止细胞因子如IL-2的分泌抑制T细胞介导的免疫反应，可作为二线疗法和GC治疗无效时的替代疗法，联合GC使用可减少GC用量。CsA治疗GPPP/IH成功的剂量为2～10 mg/(kg·d)。美国FDA将其列为妊娠C类药物，目前虽无致畸性报道，但CsA可通过胎盘，可能引起胎膜早破和胎儿低出生体重[17]。Chen等[18]利用皮肤渗透促进肽(skin penetration and cell entering peptide，SPACE)可增加CsA皮肤渗透性，也许能为CsA外用治疗GPPP提供可能。

支持治疗：GPPP常伴低钙血症，但低钙血症是由妊娠本身引起或继发于GPPP尚不清楚。根据体液及电解质情况，及时补钙、补液、补充白蛋白，纠正电解质紊乱并密切监测血钙浓度，积极防治并发症，有利于GPPP的预后。补充钙剂、维生素D对甲状旁腺功能减退引起的GPPP也有一定的作用。合并感染时需使用抗生素，但抗生素可诱发GPPP，需谨慎选择种类和剂量。尽管脓疱是无菌性的，许多学者仍建议使用抗生素，特别是GC治疗无效的病例，或与CsA等免疫抑制剂合用以预防感染[2]。同时，应密切监测胎儿情况及胎盘功能，全身症状明显或出现严重并发症时应及时终止妊娠。

生物制剂：肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂为治疗难治性GPPP的新型药物，能快速缓解病情，且不良反应少，包括英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)、依那西普(Etanercept)、优特克单抗(Ustekinumab)和利妥昔单抗(Rituximab)，Infliximab使用最为广泛，其次为Adalimumab和Etanercept。美国FDA将其列为妊娠B类药物，临床应用已取得一定的疗效，但大部分妊娠期使用的安全性数据来源于类风湿性关节炎和炎症性肠病的研究，GPPP相关报道较少。Rituximab、Etanercept、Ustekinumab分别与新生儿血液异常、畸形及流产等风险相关，需要更多的临床数据评估其安全性[19]。TNF-α抑制剂在妊娠晚期可通过胎盘，为避免胎儿免疫抑制、流产、早产等潜在风险，妊娠30周后应避免使用，婴儿接种减毒活疫苗应在出生后至少6个月进行[20,21]。此外，使用TNF-α抑制剂治疗银屑病时可能诱发或加重GPP，需高度警惕[22]。

其他：窄波UVB、PUVA和补骨脂素也可用于治疗GPPP，PUVA、补骨脂素有早产、致畸的风险，窄波UVB相对安全，可作为二线疗法[21]。Saricaoglu等[23]报道1例IH用泼尼松、环孢素治疗无效，加用大剂量免疫球蛋白静脉注射(IVIG)后皮损明显消退，孕妇和胎儿预后良好。维A酸类、甲氨蝶呤(MTX)属GPP治疗一线药物。但Retinoids有致畸性，妊娠期禁用，哺乳期不建议使用,停药后2年内需严格避孕，MTX与流产、畸形和胎儿发育迟缓相关，可在产后单药或联合GC治疗，能有效控制病情[20,21]。

3.2中医治疗复方甘草酸苷，具有GC 样效应及抗炎、调节免疫、护肝作用，与Retinoids联合治疗GPP可有效缓解病情，防止Retinoids引起的肝损[24]；雷公藤多苷有免疫调节、抗炎等作用，与MTX、红霉素等合用可抑制白细胞趋化及浸润,促进皮损消退[25]。中医药在辅助治疗GPP的同时还可降低不良反应发生率，缩短GC疗程，具有良好的优势和潜力，但不同程度的毒副作用及缺乏妊娠期用药安全性研究限制了其在GPPP治疗中的应用。

4　结语

GPPP罕见而严重，病情顽固，由于病因、发病机制不明及妊娠期用药限制等因素的影响，目前尚无统一的治疗标准。尽管GC、Retinoids、MTX、CsA、TNF-α抑制剂、窄波UVB光疗等治疗GPPP有效，使用时都具有一定的风险。发热、抽搐、败血症、体液及电解质紊乱、多脏器功能衰竭、胎盘功能不全、早产、死产等母胎并发症发生率仍高，治疗十分困难。早期诊断、治疗并密切监测母胎病情，多学科综合管理，能有效降低围产期风险，减少不良反应，促进良好预后，提高患者生活质量。中医药在GPP治疗上具有一定的优势及潜力，但缺乏治疗GPPP的临床数据，未来需要更多相关性研究来证实其疗效、作用机制和安全性。

[1] Kondo RN, Araújo FM, Pereira AM, et al. Pustular psoriasis of pregnancy (Impetigo herpetiformis)-Case report[J]. Anais Brasileiros de Dermatologia,2013,88(6):186-189.

[2] Vena GA, Cassano N, Bellia G, et al. Psoriasis in pregnancy: challenges and solutions[J]. Psoriasis:Targets and Therapy,2015,5:83-95.

[3]Umezawa Y, Ozawa A, Kawasima T, et al. Therapeutic guidelines for the treatment of generalized pustular psoriasis (GPP)based on a proposed classification of disease severity[J]. Arch Dermatol Res,2003,295(s1):S43-S54.

[4] Roth MM. Pregnancy dermatoses: diagnosis, management, and controversies[J]. Am J Clin Dermatol,2011,12(1):25-41.

[5] Oumeish OY, Farraj SE, Bataineh AS. Some aspects of impetigo herpetiformis[J]. Archives of Dermatology,1982,118(2):103-105.

[6] Sugiura K, Vitae A. The genetic background of generalized pustular psoriasis:IL36RN mutations and CARD14 gain-of-function variants[J]. J Dermatol Sci,2014,74(3):187-192.

[7] Sugiura K, Takemoto A, Yamaguchi M, et al. The majority of generalized pustular psoriasis without psoriasis vulgaris is caused by deficiency of interleukin-36 receptor antagonist[J]. J Inv Dermatol,2013,133(11):2514-2521.

[8] Duffield AT, Smith KA. Anesthetic management for cesarean delivery of a parturient with impetigo herpetiformis[J]. A&A Case Reports,2013,1(1):14-16.

[9] Luan L, Han S, Zhang Z, et al. Personal treatment experience for severe generalized pustular psoriasis of pregnancy: two case reports[J]. Dermatologic Therapy,2014,27(3):1-4.

[10] Kazumitsu S, Naoki Q, Shin I, et al. IL36RN Mutations Underlie Impetigo Herpetiformis[J]. J Inv Dermatol,2014,134(9):2472-2474.

[11] Kakeda M, Schlapbach C, Danelon G, et al. Innate immune cells express IL-17A/F in acute generalized exanthematous pustulosis and generalized pustular psoriasis[J]. Arc Dermatol Res,2014,306(10):933-938.

[12] Kuijpers ALA, Schalkwijk J, Rulo HFC, et al. Extremely low levels of epidermal skin-derived antileucoproteinase/elaftn in a patient with impetigo herpetiformis[J]. British J Dermatol,1997,137(1):123-129.

[13] Hebra F. Herpes impetiginiformis[J]. Lancet,1872,99(2543):399-400.

[14] Von Zumbusch L. Psoriasis und pustuloses exanthem[J]. Arch Dermatol Syphilol,1910,99(1-2):335-346.

[15] Guler SH, Avni SH, Ahmet M, et al. Recurrent impetigo herpetiformis in a pregnant adolescent: case report[J]. Eur J Obstet, Gynecol and Reprod Biol,2002,101(2):201-203.

[16] Szatkowski J, Schwartz RA. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP): A review and update[J]. J Am Acad Dermatol,2015,73(5):843-848.

[17] Alsenaid A, Prinz JC. Inadvertent pregnancy during ustekinumab therapy in a patient with plaque psoriasis and impetigo herpetiformis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,30(3):1-3.

[18] Chen M, Kumar S, Anselmo AC, et al. Topical delivery of cyclosporine a into the skin using SPACE-peptide[J]. J Cont Rel,2015,199:190-197.

[19] Hagit Matz. Biologics in the treatment of skin diseases during pregnancy and lactation[J]. Current Dermatol Reports,2014,3(3):144-148.

[20] Puig L, Barco D, Alomar A. Treatment of psoriasis with anti-TNF drugs during pregnancy: case report and review of the literature[J]. Dermatol,2010,220(1):71-76.

[21] Diana S, Lev P, Michael D. Psoriasis in Pregnancy[J].Current Dermatology Reports,2012,1(4):209-213.

[22] Kimura U, Kinoshita A, Haruna K, et al. Generalized pustular psoriasis-like eruptions induced after the first use of adalimumab in the treatment of psoriatic arthritis[J]. J Dermatol,2012,39(3):286-287.

[23] Saricaoglu H, Yildirim S, Ozan H, et al. Successful use of intravenous immunoglobulin for recalcitrant impetigo herpetiformis: case report[J]. Turkderm,2012,46(2):105-107.

[24] 刘晓岩.复方甘草酸苷联合阿维A治疗泛发性脓疱型银屑病临床分析[J].中国医药导报,2013,10(2):88-89.

[25] 付洪军,张福仁.脓疱型银屑病52例回顾性分析[J].中国麻风皮肤病杂志,2003,19(4):351-352.

(收稿：2015-10-18修回：2015-12-14)

Update of generalized pustular psoriasis of pregnancy

LIWenru1,MALili2,FANGYimiao2,WANGJia1,LIFangfang1.

1.ZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China; 2.ZhejiangProvincialHospitalofTCM,Hangzhou310006,China

Correspondingauthor:MALili,E-mail:ma_lili@hotmail.com

Generalized pustular psoriasis of pregnancy (GPPP) is a type of rare and severe pustular psoriasis. It is clinically characterized by acute eruption of generalized erythema with superficial sterile pustules, which may rapidly coalesce to form lakes of pus. The patient always accompanied by severe systemic symptoms，such as fever and chills, which can even be life-threatening to mater and fetus. The treatment of GPPP is still challenging, although the mortality has been decreased with the therapy of steroids，cyclosporin，TNF-α antagonists. This article aims to review the update of the etiology, treatment and other aspects of GPPP.

pregnancy; generalized pustular psoriasis

1浙江中医药大学，杭州，310053

2浙江省中医院，杭州，310006

马丽俐，E-mail:ma_lili@hotmail.com