左室射血分数保留心衰的研究进展

石衍梅，尉若川，李 虹



左室射血分数保留心衰的研究进展

石衍梅1，尉若川1，李 虹2

近年来多项住院病人回顾性分析表明，左室射血分数保留心衰病人占心力衰竭病人总数的40%～70%，因此，我国左室射血分数保留心衰病人至少有500万人，严重影响了我国人民的生活质量及寿命，同时也耗费大量财力，所以防治左室射血分数保留心衰势在必行。本研究从病因、发病机制、诊断和治疗等方面介绍左室射血分数保留心衰的最新研究进展。

左室射血分数保留性心衰；病因；发病机制；诊断；疗效评定

依据左室射血分数(LVEF)，心衰可分为LVEF降低的心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF)和LVEF保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF)。指南中将传统意义上的舒张性心衰改为HFPEF。LVEF是心衰病人分类的重要指标，也与预后及治疗反应相关。LVEF保留或正常的情况下收缩功能仍可能是异常的，部分心衰病人收缩功能异常和舒张功能异常可以共存。

1 病因及发生机制

2014心衰指南指出[1]：我国部分地区医院，对10 714例心衰病人的回顾性研究发现，HF-PEF所患基础疾病：心房颤动、高血压病、冠心病、糖尿病分别占56.1%、66.7%、47.3%和21.1%。其他较为常见的病因有心肌炎、肾炎和先天性心脏病等。袁静[2]对328例住院病人回顾分析中发现，HFPEF病人年龄更大，女性及高血压更多；陈旧性心梗、扩张性心肌病、房颤及急性心力衰竭比例均低于对照组，有统计学意义。这是由于女性年龄老化对舒张功能影响更加敏感，基础疾病多为高血压病、糖尿病，并常有冠状动脉疾病或心房颤动[3]。年龄老化使心脏和大血管弹性降低，引起收缩压升高和心肌僵硬度增加，所以对心室充盈特征的影响比射血分数更大。β受体密度降低和周围血管扩张降低可以加重心肌纤维化、舒张和顺应性降低，从而导致心室充盈速率减低。王红英等[4]认为心肌细胞凋亡使心肌细胞大量丧失，当心肌细胞数量减少到一定程度，导致心肌的收缩功能不可逆地下降，必然会引起心力衰竭进行性恶化。梁先敏[5]认为Fas与Fas配体(FasL)结合后可以进一步激活Caspase蛋白酶家族、Bcl-2家族等凋亡相关基因，从而诱导细胞凋亡。因此，阻断这两个关键过程是心衰有效预防和治疗的基础。二是神经内分泌系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统兴奋。研究表明醛固酮可以影响心肌重构，其独立影响心肌细胞外基质的促进纤维增生，且这种影响叠加于血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的作用[6]。心脏舒张功能不全的机制大体分为两类[7]：一是能量供应不足使钙离子回摄入肌浆网及泵出胞外的耗能过程受损，导致主动舒张功能障碍。有研究证明[8]，心肌细胞内存在Ca2+超负荷，Ca2+超负荷导致心力衰竭的机制包括：舒张期Ca2+浓度持续升高使Ca2+与肌钙蛋白不能解离，造成整个舒张期心肌持久性收缩即心肌挛缩；胞浆内Ca2+浓度升高可激活细胞内的一系列依赖Ca2+的ATP酶，使ATP降解增加。张运[9]认为，SRCa2+-ATPase活性减低、SRSERCA2a mRNA转录和蛋白质表达减低以及细胞膜L型Ca2+通道mRNA转录减低是导致细胞内Ca2+超负荷和舒张性心衰发生的主要分子生物学机制。二是心室肌顺应性减退及充盈障碍，主要见于心室肥厚，如高血压及肥厚型心肌病，心室充盈压明显增高，当左心室舒张末压过高时，肺循环出现高压和淤血，导致舒张性心功能不全。心室僵硬形成的重要进程为胶原交联和胶原亚型转换的改变。胶原改变的血清学标志物水平与舒张功能不全的严重性相关，基质重构、纤维化与舒张性心衰之间的关系尤为显著[10]。新近研究证实肥厚型心肌病的心肌纤维化主要由非肌细胞增殖引起，在转化生长因子-β的影响下，导致舒张功能不全心衰[11]。

2 诊断及疗效评价

有研究将舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(E/E’)与E/A在舒张性心衰的诊断率进行比较，结果显示E/E’诊断率明显高于E/A[12]。E/E′与心室充盈压相关，是一项用于估测左室充盈压或肺毛细血管楔压的新指标[13]。ASE指南中建议[14]用左室容积指数(LAVI)来衡量左房大小，左房增大的最低标准为：LAVI 29 mL/m2为左房轻度增大，40 mL/m2左房重度增大。有研究表明[15]，当LAVI临界值为29 mL/m2，阴性预测值高，可用于排除诊断，当LAVI临界值为40 mL/m2，阳性预测值高，可用于明确诊断。DHF病人的超敏C反映蛋白明显升高，且与病情的严重程度有相关性，但它对诊断的意义有待进一步研究[16]。

诊断左室射血分数保留心衰时先排除类似心衰症状且LVEF正常的疾患。在评价左室舒张功能的各种方法中，心导管测量左室舒张末压(LVEDP)仍被作为“金标准”，但因其检查具有操作复杂、创伤性、易产生并发症及价格昂贵等特点，难以在临床实际中得到广泛应用。而超声心动图的相关检查可以间接反映出心室舒张功能，且因此项检查方便、无创伤性、易于接受，目前已得到广泛应用。因此评价舒张功能的指标中，E/E、左室容积指数可较好反映心室舒张功能，可作为确定与排除舒张性心衰的诊断指标；E/A单独用于评价左室舒张功能价值有限，需联合其他指标才能确定；脑钠肽(BNP)主要用于排除舒张性心衰。在心力衰竭发生发展的过程中，神经内分泌因素起主导作用，交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活及内皮素、肿瘤坏死因子-α等细胞因子的介入是心衰重要的病理生理机制。所以去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素-1、肿瘤坏死因子-α等也可作为观察指标。

3 治 疗

HFPEF的防治策略仍以“源头干预”与“上游防治”为主，即加强早期干预，特别是针对可能增加HFPEF发生率的危险因素。积极控制血压，改善心率不齐症状，降低肥胖、糖尿病等导致左室舒张功能异常的危险因素。目前，心衰治疗的主要手段仍是药物治疗，常用的治疗药物包括：利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂，可根据病人病情加用他汀类、能量代谢药物、伊伐布雷定、中医中药等药物辅助治疗等。

目前尚无一种药物有足够证据可以改善舒张性心衰病人预后，《2012ESC心衰治疗指南》[17]指出，利尿剂可以改善HFPEF症状，但是单独长期使用利尿剂不能维持临床稳定，因此应用要严格控制用药剂量，积极监测血压、肾功能、电解质等影响因素。ACEI类药物是治疗心衰的首选药物，也是循证医学证据最多的药物，大规模临床试验证实能降低心衰病人的死亡率，指南推荐为Ⅰ类推荐A级证据，没有禁忌证病人应终身服药[18]。ARB类药物与ACEI类药物作用相似，近些年对此类药物的研究受到的关注逐渐增多，多项研究表明ARB显著降低了病死率、再住院率，改善症状及生活质量[19]。β受体阻滞剂可以保护心肌β受体，使受累心肌得以功能恢复和休养生息，从而达到降低病人病死率和改善预后作用[20]。李虹等[21]认为，临床上让病人减低心脏充盈压来减轻HFPEF症状是有益的，通过各种方法减慢心率(尤其是运动时心率)同样使病人获益。Zannad等[22]研究发现，醛固酮受体拮抗剂可降低心衰病人心脏猝死率，醛固酮可以改善心肌重构，降低心肌细胞外促进心肌纤维增生的影响，并且它是独立叠加于血管紧张素Ⅱ作用的。

新药研究：托伐普坦[23]治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭，改善病人水钠潴留症状，伴顽固性水肿或低钠血症病人疗效更显著。瑞舒伐他汀[24]能够改善舒张性心力衰竭病人心功能，安全且疗效显著。常规治疗基础上加用卡维地洛可以明显改善舒张性心力衰竭病人的病情[25]。中国和欧洲指南均指出，伊伐布雷定的适应证是已使用ACEI、ARB和醛固酮拮抗剂之后，基础心率仍>70次/min，症状改善不够满意的病人(Ⅱa类推荐)，或不能耐受β受体阻滞剂的病人(Ⅱb类推荐)，可降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)；亦可替代用于不能耐受β受体阻滞剂的病人(Ⅱb)[26]。伊伐布雷定是唯一一类能改善心力衰竭预后而不属于神经内分泌抑制剂的药物，这也证明了减慢心率治疗对心衰有效。在舒张性心力衰竭病人临床治疗过程中，以常规治疗为基础增加使用注射用左卡尼汀，临床效果显著，不良反应发生率低，安全性高[27]。田野等[28]在观察芪苈强心胶囊治疗舒张性心力衰竭的临床疗效治疗中发现，治疗组临床疗效及中医证候疗效总有效率明显提高，与对照组比较有统计学意义(P<0.05)。治疗后，BNP明显降低，治疗组自身治疗前后比较及两组治疗后比较均有统计学意义(P<0.05)。常规治疗配合口服芪苈强心胶囊治疗舒张性心衰疗效确切，优于单纯常规治疗效果。

4 研究与展望

《中国心力衰竭诊断及治疗指南2014》的发布，心衰问题再次受到关注，也为心衰的诊疗提供了指导和依据，不过未来仍有很多问题有待解决。心衰A、B阶段病人就诊率低，误诊率高。前心衰阶段的不能控制好原发病，血压、血糖达标率低，未能早期干预心衰的发生，使得HFPEF发病率逐年上升。目前仍缺乏一种可靠的手段来预先检测出无症状病人。HFPEF早期超声诊断方法仍未被广泛应用，很多患有HFPEF的未能得到及时诊治。在HFPEF病理生理方面的认识还不够，特别是在神经内分泌变化、心肌功能、基因组、蛋白组等领域机制尚未明了，仍需深入研究。很多新药仍需要大规模临床试验证据，大多数的中医研究还停留在疗效观察上。

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(本文编辑王雅洁)

山东省医药卫生科技发展计划项目(No.2011BJZD02)

1.山东中医药大学( 济南 250014)；2.山东省千佛山医院

李虹，E-mail：lihong7752@medmail.com.cn

R541.6 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.015

1672-1349(2016)15-1744-03

2015-11-10)