重复经颅磁刺激联合生物反馈对帕金森病运动与非运动症状的影响

甘晓斌，吴端义，王丹阳，陈 恩，陈丽纯，陈荣添



·神经科疾病临床观察/研究·

重复经颅磁刺激联合生物反馈对帕金森病运动与非运动症状的影响

甘晓斌，吴端义，王丹阳，陈 恩，陈丽纯，陈荣添

目的 对帕金森病人进行重复经颅磁刺激及生物反馈治疗，观察单用重复经颅磁刺激、生物反馈及联合应用两者对帕金森运动症状及非运动症状的改善情况。方法 依据帕金森症的纳入标准和排除标准，共筛选了120例符合纳入标准的病人，根据治疗方式不同，分为A组、B组、C组，每组40例。A、B两组分别采用单纯重复经颅磁刺激治疗和单纯生物反馈治疗，C组采用重复经颅磁刺激+生物反馈混合治疗。临床疗效采用改良Webster量表和帕金森病运动功能量表(MDRSPD)进行治疗前后的评定。同时进行睡眠呼吸监测(血氧、脑电、呼吸、肢动、眼动、心电、肌电、翻身运动)，出院前日(第14天前后)，复查汉密尔顿抑郁量表(HAMA)及汉密尔顿焦虑量表(HAMD)，匹兹堡睡眠质量指数以及帕金森病综合评分量表(UPDRS)出院2个月后复诊时，对上述指数进行复查，并完善数据库。结果 C组治疗后40例病人运动功能症状改善效果显著，UPDRS评分降低19.51%，其治疗前得分(38.45±17.33)分，治疗后为(30.95±17.00)分。HAMD总分降低27.98%，其治疗前得分(12.15±7.62)分，治疗后为(8.75±7.31)分。躯体化、阻滞因子和睡眠障碍得分低于治疗前；HAMA评分无明显改变(P>0．05)。强直型病人症状改善更为明显。而A、B组治疗前后各项指标差异无统计学意义。结论 重复经颅磁刺激联合生物反馈对帕金森病运动与非运动症状的疗效优于单纯治疗组，具有明显改善运动功能和抑郁症状，对帕金森病人的症状具有明显的改善作用。

帕金森病；非运动症状；重复经颅磁刺激；生物反馈

重复经颅磁刺激是通过颞部向颅骨传递特殊专利波形，直接刺激主观心理及情绪活动的大脑、下丘脑、边缘系统及网状结构系统，促使其分泌释放能够调节个体情绪与认知的各种神经介质，增加5-羟色胺、内啡肽、褪黑素的释放，增强γ-氨基丁酸的浓度[1-3]。生物反馈主要通过对病人进行电刺激并接受病人的肌电/生物反馈信号，从而达到改善肌肉紧张、治疗肌肉松弛的作用[4-5]。本研究通过对帕金森病病人进行重复经颅磁刺激及生物反馈治疗，观察单用重复经颅磁刺激、生物反馈及联合应用两者对帕金森运动症状及非运动症状的改善情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象 所有病例均来自我院自愿参加本研究的初诊病人。帕金森症的纳入标准，①运动迟缓：不自主启动或启动迟缓；患病后，重复性动作在速度和幅度上降低。②满足下述至少一项：肌肉僵硬；休息性震颤；平衡姿势保持困难。排除标准：脑卒中反复性发作病人，并伴有恶性帕金森病症状的病人；多次脑损伤过往史；脑炎史且有眼部疾病者；长期服用抗精神病药物；直系亲属患病者；病情好转且具有治愈趋势者；单侧症状表现且3年以上患病历史；持续性核上性凝视麻痹；病变小脑特征；早期病人呈现神经紊乱；具有Babinski疾病特征者(+)；肿瘤或者交通性脑积水病人；长期服用左旋多巴且治疗未果者；长期接触MPTP的病人。同时满足下列3项以上(含3项)的病人即可确诊：起病发生于单侧；静止性震颤；循序性发展；症状发生不对称；具有明显的左旋多巴疗效；伴随左旋多巴治疗导致异动症的发生者；左旋多巴治疗5年以上或更长时间；临床病程超过10年的治疗史。

1.2 分组 依据帕金森症的纳入标准和排除标准，共筛选了120例符合实验标准的病人，随机分为3组。A组：单纯重复经颅磁刺激治疗；B组：单纯生物反馈治疗；C组：重复经颅磁刺激+生物反馈治疗，每组40例。

1.3 治疗 A组：仪器选用YRD CCY-Ⅲ型磁场刺激仪，选用滴状线圈(9 cm)，频率1 Hz，刺激部位为双背侧前额叶(线圈两侧为F3、F4位置)，强度为80%运动阈值。在C3 前0.5 cm～1.0 cm 处进行阈值测定，开始强度设定为50%，之后逐渐增加，以观察到对侧手指或上肢抽动为度。治疗时间为20 min/次，频率为40 次/min，持续治疗2周，共刺激8 000次。

B组：生物反馈治疗操作方法。使用南京伟思医疗科技有限责任公司的多通道神经生物反馈仪进行肌电、脑电生物反馈治疗，治疗时病人半卧位坐在生物反馈治疗仪前，测定前额肌电值，通过特定软件指导病人放松训练，训练时间为半小时，肌电生物反馈治疗后，按国际10-20系统电极放置法，在Fp1、Fp2位点放置电极，Fpz点接地，两侧耳垂接参考电极，对病人进行α波脑电训练，训练时间为0.5 h，持续治疗2周。

C组：联合应用重复经颅磁刺激+生物反馈治疗，每天各一次，持续治疗2周。

1.4 评估量表 阿尔茨海默病的神经病理诊断标准采用H-Y(Hoehn-Yahr)分期和Braak分期进行评价。以帕金森病综合评分量表(UPDRS)进行评分，并用帕金森病非运动症状问卷(自评)和PDQ-39问卷(自评)作为辅助。对病人治疗前后以及后续随访时的睡眠呼吸进行监测(血氧、脑电、呼吸、肢动、眼动、心电、肌电、翻身运动)。评分应表用蒙卡量表或简易精神状态量表(MMSE)、汉密尔顿抑郁量表(HAMA)及汉密尔顿焦虑量表(HAMD)以及匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)，对出院前日(第14天前后)和出院2个月后复诊时的病人进行评价，数据统计分析后，复查PDQ39、UPDRS，并完善数据库。

1.5 Real-time PCR 提取脊柱外周血白细胞中的总RNA，取2 μg总RNA行逆转录cDNA，取20 μL作为反应体系。PCR反应由逆转录产物2 μL以及18 sRNA和白介素-6(IL6)、C反应蛋白(CRP)、TNF-α的引物共同组成。反应过程按照标准的RT-PCR步奏进行：首先预变性的反应条件为95 ℃、5 min，接着进行梯度变性反应，94 ℃、30 s，60 ℃、30 s，72 ℃、60 s，72 ℃、7 min递减，共进行30次的循环。接着对所得到的PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳，通过拍摄电泳图像对所得到的电泳结果进行凝胶成像分析。内参选择18 sRNA作为参照，同样完成以上PCR系统(Rotor-gene，澳大利亚)的成像，对得到的半定量结果进行对比分析，通过量化的吸光度积分值进行分析(A值)。

1.6 统计学处理 所有数据均用Epidata数据库输入。采用SPSS16.0软件对数据进行统计学分析。计数资料用卡方检测，计量数据资料用t检测。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病人临床资料 3组PD病人共120例，其中男性66例，女性54例，年龄59岁～72岁(65.4±5.45)岁。主要表现症状以震颤和强直为主，患病人数为54例和66例。 依据H-Y (Hoehn-Yahr)分期和Braak分期标准进行评价：分期评分(2.54±1.13)分，病程(1～12)年，病程(5.4±3.5)年。在120例PD病人中，有64例存在不同程度的抑郁，依据病情的程度分为轻度抑郁48例、中度抑郁36例和重度抑郁36例。 96例病人存在焦虑综合征，重度焦虑78例和疑似焦虑18例。同时患有焦虑和抑郁症78例。其中84例伴有抑郁的帕金森病人UPDRS评分为(41.4±16.6)分，36例无抑郁的PD病人UPDRS评分(39.10±11.2)分，伴有抑郁症的PD病人UPDRS评分较后者稍高。120例病人随机分为3组，各组基线资料比较无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组病人基线资料比较

2.2 PD病人UPDRS、HAMD、HAMA评分 C组相比于A组和B组，PD病人HAMD评分及HAMD评分均降低，差异有统计学意义(P<0．01)，HAMA评分无明显改变(P>0．05)。详见表2。

表2 3组UPDRS、HAMD、HAMA评分比较(±s) 分

2.3 实时定量PCR检测验证炎症因子表达水平 C组白介素6、C反应蛋白表达较弱，A组表达明显增强，而B组中IL-6、CRP、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达与A组无统计学意义。详见表3。

表3 实时定量PCR检测验证炎症因子表达水平比较(±s)

2.4 不良反应 3组均疗效良好，治疗前后病人血常规、尿常规检测均未见明显的不良反应。

3 讨 论

帕金森病是一种常见的慢性疾病并伴有退化性的中枢神经系统失调，严重损害病人的行动能力、言语表达能力等个体的生存能力。其致病机制目前尚未明确，一般认为是大脑基节神经元以及黑质脑细胞退化所致，导致多巴胺产生神经元更新异常而无法分泌足够的多巴胺物质和胆碱异常密切相关[6-8]。多巴胺在大脑的生命活动中极其重要，通过其参与肌肉的生命活动；多巴胺的缺少导致各种机体活动障碍的产生。目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。当病人出现临床症状时黑质多巴胺神经元死亡至少在50%以上，纹状体DA含量减少在80%以上。部分病人对帕金森药物治疗副反应及手术治疗有顾虑，近年来愈来愈被人们所接受的是物理治疗。

本研究对帕金森病病人进行重复经颅磁刺激及生物反馈治疗，分别应用单用重复经颅磁刺激、生物反馈及联合应用二者治疗，观察其对帕金森运动症状及非运动症状的改善情况。重复经颅磁刺激可改善帕金森病病人焦虑、抑郁、失眠等非运动症状，生物反馈治疗对改善帕金森病病人肌张力高、姿势步态异常有很大帮助，二者联用可显著改善帕金森病病人运动及非运动系统症状。

Barker于1985年首次通过经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulate，TMS)作用于大脑皮层，相比于传统的治疗方法，具有无痛、无损伤且操作简便、安全可靠等优点，在临床上得到迅速的推广。改良后的重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate，rTMS)是通过原先的TMS基础上创立的一门新的神经电生理技术[9-10]。相比于TMS，rTMS除了具有前者的功能外，广泛应用于癫痫病人和帕金森病病人随机应变能力的测定，以及抑郁症的治疗等。

国外研究表明，以5 Hz、2 250次/天、90%运动阈值的rTMS作用于帕金森病病人的运动皮层，可以缩短其运动时间，减缓运动的频率和减少肌强直等症状。其主要参与机制可能是通过调控下丘脑皮层兴奋性或改变脑干儿茶酚胺代谢密切相关[11]。

国内研究结果表明，rTMS可以改善PD病人的临床运动障碍，有利于病人的康复运动。同时，rTMS对PD伴发的抑郁障碍中的躯体化、阻滞与睡眠障碍症状有明显的疗效[12]。rTMS治疗机制可能与PD病人皮质兴奋性改变有关。PD病人静息期的皮质兴奋性增高，而1 Hz内的低频rTMS可以抑制这种增加的皮质兴奋性[13]。rTMS不但能改变区域兴奋性和神经元活动，同时通过皮质-皮质或皮质-皮质下连接兴奋性的跨突触传播，对远距离的皮质和皮质下区如基底节产生可调性效应[14]。

研究表明，IL-6 表现与运动存在一定的对应关系。当人体做离心运动时，肌纤维和巨噬细胞的IL- 6 的共同调控血浆内的IL- 6变化，二者此消彼长，变化的矢量和即为血浆内的IL- 6变化量。随着运动与IL- 6 的研究进展，通过检测IL- 6 值间接反映病人运动，在临床上具有重要意义。基于行为治疗基础上发展起来的生物反馈治疗是一种松弛疗法与生物反馈技术相结合的手段，国外研究表明其对神经症病人具有很好的疗效，临床症状在治疗前后差别有高度显著性(P<0.01)。通过科学的治疗，其SAS、HAMA等脑相关指标下降明显(P<0.01)。说明生物反馈治疗能有效地达到治疗神经症的目的，帮助病人放松，缓解焦虑。有报道显示肌电松弛水平小于1.0 μV的治疗手段效果最明显，治疗后疗效显著，利于前臂肌的彻底放松，皮肤表面电位可降至2 μV以下。以往的物理治疗仅仅局限在帕金森病非运动症状的改善，生物反馈疗法对肌张力增高病人预后的改善尚无研究报道。

本研究通过重复经颅磁刺激及生物反馈疗法二者相结合，从物理治疗的角度最大程度的改善帕金森病病人运动及非运动症状，大大提高帕金森病病人的生活质量。 依据评分量表结果，重复经颅磁刺激联合生物反馈对帕金森病运动与非运动症状的疗效优越，具有明显改善运动功能和抑郁症状并控制炎症表达。但在临床评价过程中，由于量表具有一定的主观性，因此不免对病情判断有一定不足，帕金森作为一种慢性退行性疾病，仍为世界性难题，其发病和治疗方法仍未统一。

本研究通过小样本交叉对照试验探讨重复经颅磁刺激及生物反馈疗法治疗的有效性，结果还有待于进一步大样本临床试验加以验证，且本研究也只取得了阶段性研究成果，其远期疗效有待于进一步观察，以便更科学有效地对帕金森病人制定治疗方案。

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(本文编辑王雅洁)

Effects of Biological Feedback and Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Parkinson Disease and Non Motor Symptoms

Gan Xiaobin，Wu Duanyi，Wang Danyang，Chen En，Chen Lichun，Chen Rongtian

Shantou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shantou 515031，Guangdong，China

Objective To observe the effect of repetitive transcranial magnetic stimulation and biofeedback on Parkinson disease patients， and to observe the improvement of Parkinson’s motor symptoms and non motor symptoms.Methods According to the inclusion criteria and exclusion criteria， 120 patients who met the inclusion criteria were selected.According to the different treatment methods， the patients were divided into 3 groups：group A(n=40) treated with repetitive transcranial magnetic stimulation， group B(n=40) treated with biofeedback treatment， group C(n=40) treated with repetitive transcranial magnetic stimulation plus biofeedback treatment.Clinical efficacy was assessed by modified Webster scale and Parkinson disease motor function scale (MDRSPD) before and after treatment.At the same time sleep apnea monitoring (oxygen， EEG， breathing， limb movement， eye movements， ECG， EMG， overturning movement).Results After treatment， the symptoms of motor function in 40 patients were significantly improved， the UPDRS score was decreased by 19.51%.The total score of HAMD was decreased by 27.98%， and the score of the treatment was (12.15±7.62)， which was (8.75±7.31).HAMA score was significantly lower than that before treatment (P>0.05).The improvement of symptoms in patients with ankylosing type was more obvious.And group A， group B before and after treatment of the indicators were not statistically significant.Conclusion The repetitive transcranial magnetic stimulation combined with biofeedback in the treatment of Parkinson disease and non motor symptoms is better than the simple treatment group， with significant improvement of motor function and depressive symptoms.

Parkinsons disease；non motor symptoms；repetitive transcranial magnetic stimulation；biofeedback

广东省汕头市中医医院( 广东汕头515031)，E-mail：ganxiaobin1418@163.com

R742.5 R256.46

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.033

1672-1349(2016)15-1793-04

2015-10-23)