他汀类药物与动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防：我们所处何处？该有何为？

李勇

●述 评

他汀类药物与动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防：我们所处何处？该有何为？

李勇

血浆胆固醇尤其是LDL-C水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）致病性危险因素。大量研究证实，降低LDL-C对于动脉粥样硬化性心血管事件的预防起到关键的作用[1-2]。他汀类药物是目前临床调脂药物中降低LDL-C作用最强、安全性和耐受性最好的药物，近30年来的一系列大规模随机对照研究均表明，他汀类药物治疗将LDL-C水平显著降低，可使ASCVD再发和初发事件大幅度降低。近几年发布的几项重要的随机对照临床研究不仅进一步佐证长期强化降低LDLC对ASCVD的预防作用[3-5]，更进一步将“胆固醇假说”上升为“胆固醇原则”[6]，即在现有可选择的治疗手段下，一定范围内只要降低胆固醇，就能有心血管获益。他汀类药物是目前临床上最常用也是最有效和安全的降胆固醇药物，常规剂量他汀类药物治疗是临床实践中ASCVD一级预防的降脂治疗基础。

1 他汀类药物治疗与ASCVD防治的循证医学证据

自1994年斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（4S研究）[7]后，胆固醇与复发事件研究（CARE）[8]和缺血性心脏病普伐他汀长期干预研究（LIPID）[9]、中国冠心病二级预防研究（CCSPS）[10]等一系列临床试验均证实，对确诊的冠心病患者，无论LDL-C水平是否升高，他汀类药物治疗能够显著减少再发ASCVD事件，降低心血管病死率。在非冠心病的近期卒中患者人群中，积极降低胆固醇预防卒中再发研究（SPARCL）[11]证实，阿托伐他汀治疗降低血浆LDL-C水平，显著降低再发致死和非致死性卒中的发生，同时显著降低心肌梗死及急性冠状动脉事件的风险。他汀类药物已从单纯的降低胆固醇药物演变为治疗ASCVD的基础药物。

在ASCVD一级预防方面，一系列研究证实他汀类药物治疗在不同血浆胆固醇水平及不同心血管疾病危险人群中的巨大临床价值。西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）[12]首次在6 595例无心肌梗死病史的男性高胆固醇血症患者中证实，普伐他汀40mg/d治疗平均4.9年，非致死性心肌梗死和冠心病死亡的联合终点事件减少31%；空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/TexasCAPS）[13]在6 605例无冠心病且无高胆固醇血症，而HDL-C水平低下的患者中证实，洛伐他汀20～40mg/d治疗平均5.2年，主要冠心病联合终点事件发生率显著降低37%。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏转归研究降脂分支（ASCOT-LLA）[14]在10 305例正常胆固醇水平的高血压患者中证实，阿托伐他汀10mg/d治疗3.1年可减少非致死性心肌梗死和冠心病死亡的联合终点事件36%，致死和非致死性卒中减少27%，所有冠心病事件减少29%。2型糖尿病患者服用阿托伐他汀预防心血管疾病的多中心、随机、安慰剂对照试验研究（CARDS研究）[15]，在3 238例血浆胆固醇水平正常的2型糖尿病患者中证实，阿托伐他汀10mg/d治疗平均3.9年，显著降低糖尿病患者的ASCVD危险。日本成年人群一级预防的高胆固醇处理研究（MEGA）[16]在无心脑血管疾病而轻中度高胆固醇血症（TC 6.4mmol/L）的日本人群中证实，普伐他汀10～20mg/d治疗，显著降低ASCVD事件达33%。一项评价瑞舒伐他汀的干预研究（JUPITER）[17]在17 802例无ASCVD无糖尿病且胆固醇水平不高的“表面健康者”中证实，瑞舒伐他汀20mg/d治疗平均1.9年，显著降低主要心脑血管事件的联合终点达44%，其中心肌梗死+卒中+心血管死亡的硬终点事件发生风险降低47%。

一项针对他汀类药物在ASCVD一级预防作用的汇总分析[18]表明，在排除确诊的ASCVD患者后，对包括高血压、糖尿病、微量白蛋白尿以及血脂异常的患者人群，他汀类药物治疗能显著降低全因死亡危险17%（RR=0.83，95%CI：0.73～0.95），降低致死性和非致死性心血管事件危险30%（RR=0.70，95%CI：0.61～0.79）以及减少血运重建手术34%（RR=0.66，95%CI：0.53～0.83）。胆固醇治疗试验者协作组（CTT）对22个他汀类药物治疗（包括ASCVD一级预防和二级预防）的随机对照研究共计134 537例受试者的汇总分析[19]显示，在无ASCVD病史的患者人群中，他汀类药物治疗使LDL-C水平降低1.0 mmol/L并维持5年，可使主要血管事件危险降低25%（RR=0.75，95%CI：0.70～0.80），所有血管性死亡危险降低15%（RR=0.85，95%CI：0.77～0.95），全因死亡危险降低9%（RR=0.91，95%CI：0.85～0.97）。即使基线ASCVD危险为5%～10%的低危人群，他汀类药物治疗亦可带来至少与更高危险及总体人群相似的显著降低ASCVD及死亡危险的临床获益。

对无ASCVD病史的患者，他汀类药物降脂治疗属于ASCVD的一级预防措施之一。大多数作为ASCVD一级预防的他汀类药物治疗的循证医学证据是在ASCVD危险分层为中危和高危人群，如高血压、糖尿病、慢性肾病或蛋白尿患者中获得的。但是JUPITER研究的事后分析[20]显示，即使10年Framingham心血管危险评分在5%～10%及11%～20%的低危和中危人群中，大幅度降低LDL-C水平至1.4mmol/L（降幅达50%），亦能显著减少ASCVD事件的发生。

目前，已有足够多的确凿循证医学证据表明，对无明确ASCVD病史的患者，即使在已接受抗高血压、抗糖尿病或肾脏保护的药物治疗基础上，无论基线胆固醇水平是否升高，他汀类治疗通过有效降低LDL-C仍能使其ASCVD风险进一步显著降低，同时降低全因死亡的风险。

2 一级预防中ASCVD的危险分层及启动他汀类治疗的时机、强度和LDL-C目标水平

ASCVD是多种危险因素（包括高胆固醇血症、高血压、吸烟、糖尿病、早发冠心病家族史、年龄和性别、低HDL-C血症、超重肥胖、代谢综合征等）共同作用，导致动脉粥样硬化引起血管管腔狭窄或血栓形成，最终造成心、脑、肾等重要脏器严重缺血缺氧和功能障碍。已公认，血浆胆固醇尤其是LDL-C是动脉粥样硬化发生发展的危险因素，LDL-C水平越高，ASCVD的风险亦越高，危险因素聚集越多，导致血管内皮损伤及氧化应激反应恶化，ASCVD的风险亦急剧升高。因此，预防ASCVD应以生活方式改变为基础，同时积极管理和控制LDL-C及其他危险因素。他汀类药物是目前最有效地降低LDL-C药物之一，且在ASCVD一级预防中的临床获益已得到确认。因此，及早开始他汀类治疗有效降低LDL-C水平能够在ASCVD预防中获益更大。

每个人都应从小培养健康的生活方式，以建立ASCVD一级预防最好基础，而不是每个人都需要采取他汀类治疗来进行ASCVD一级预防。尽管总体上他汀类药物治疗具有良好的安全性和耐受性，及早启动他汀类治疗将LDL-C水平降得低一些为好，已成为ASCVD防治的共识，然而，在临床试验及临床实践中均观察到，极少部分的患者在接受他汀类药物治疗时，可能会发生不良反应，或与其他药物合并使用时可能出现严重毒副作用，尤其在ASCVD一级预防中可能会显著影响患者对他汀类药物长期使用的依从性。有资料显示，他汀类尤其是大剂量他汀类治疗，可能与新发糖尿病增加有关。此外，临床不良事件报告也有提示，长期他汀类药物降脂治疗可能影响老年人的认知功能。

因此，他汀类药物治疗作为ASCVD一级预防，对哪些人群？何时开始？何种强度？将LDL-C水平降低到何种水平？就成为临床决策时的重要考量，以保证最大的安全性和临床获益，并尽可能提高治疗效益/成本比。

2.1 合适患者人群 流行病学和降脂治疗临床试验结果分析提示，受试患者人群的LDL-C水平越高，ASCVD风险越高；同时合并高血压、糖尿病和/或其他危险因素聚集的患者，ASCVD风险较高；性别和年龄也对ASCVD风险具有相当大的影响。因此，尽管各国ASCVD风险评估工具不同，采纳的危险分层标准各异，但包括中国及欧美各国的权威临床指南[21-25]均明确建议：综合考虑患者血脂水平并结合其他危险因素，对ASCVD风险处于中高危或更高的人群应及时启动他汀类治疗。

2.2 启动他汀类治疗的时机 家族性高胆固醇血症或LDL-C＞4.7mmol/L的患者，立即开始他汀类治疗[23-24]。对＞50岁的中年和老年患者，只要根据适合的ASCVD风险评估工具，得出ASCVD风险达到中危或高危以上，则应在生活方式改变基础上，尽早启动他汀类治疗。

对年纪较轻，LDL-C水平在1.8～4.7mmol/L但存在多种危险因素，而10年ASCVD评估为低危的患者，应采用ASCVD长期（至80岁）风险评估，以避免低估其终生ASCVD风险，提高各种ASCVD危险因素的管理和控制率，尤其及早启动他汀类治疗降低LDL-C水平[26]。中国人群的35～80岁终生ASCVD风险评估模型已经建成，并公开发表[27]。该模型纳入了血压、非-HDLC、HDL-C、BMI、糖尿病、吸烟等6个危险因素，并将血压、血脂和BMI分为不同程度，从而更加准确评估国人的终生ASCVD风险，从而适时采取积极的他汀类治疗。

2.3 LDL-C目标水平及他汀类治疗强度 ASCVD一级预防他汀类治疗的临床获益取决于LDL-C降低达到的水平和降低的幅度。不同的他汀类药物治疗，只要能获得相似的LDL-C降低幅度和达到同样低的LDL-C水平，就会带来相同的ASCVD事件发生率的降低。因此，常规推荐的各种他汀类起始剂量均能获得LDL-C水平30%～40%的降幅，平均降低LDL-C绝对水平1.0mmol/L。ASCVD风险程度越高的患者，须将LDL-C水平控制到更低水平，风险极高危的患者须采取强化降脂治疗，将LDL-C水平降低至＜1.8mmol/L或降低幅度＞50%，以获得更好的预防ASCVD疗效[21-25]。

2.4 长期坚持治疗，均可获得显著的ASCVD事件的减少 坚持他汀类治疗的时间越长，临床获益越大[21-25]。ASCOT-LLA延长治疗11年的随访[28]和Woscops延长治疗[29]25年的结果显示，他汀类治疗组的全因死亡率及心血管病死率进一步显著降低，而非心血管原因死亡并无增加，同时，因心肌梗死及因心力衰竭住院显著减少。

3 我国ASCVD的流行病学现状与他汀类药物一级预防

近20年来，我国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。中国疾病负担研究[30]表明，中国人群死因前3位依次是卒中、缺血性心脏病及慢性阻塞性肺疾病，其中前两位占到全部心血管病（包括脑血管病）的90%左右。中国心血管病报告2014指出，心血管病占居民疾病死亡构成的40%以上，为我国居民的首位死因。据推算，我国心血管病现患人数达2.9亿，心血管病死亡率的上升趋势，主要是由于缺血性心脏病死亡上升所致。全国疾病监测系统2004—2011年死因监测数据显示，全国各类地区35岁以上人群缺血性心脏病标化死亡率均呈明显上升趋势。预计今后10年，我国心血管病患病人数仍将快速增长。因此心血管病是中国公共卫生及健康事业所面临的严峻挑战。流行病学调查显示，与欧美人群相比，中国居民的血浆胆固醇水平相对较低，然而，最近30年，中国城乡居民的胆固醇水平进行性升高。1984—1999年间北京市居民胆固醇水平平均升高24%（1.0mmol/L），同期新增冠心病死亡1 862例。按IMPACT模型分析，死因权重的77%归咎于胆固醇水平的升高。2002年中国居民膳食健康调查中，血浆总胆固醇水平为3.81mmol/L；2008年中国普通人群糖尿病抽样调查显示，中国普通人群血浆总胆固醇水平为4.72mmol/L，升高23.9%。因此，30年来，中国居民血浆胆固醇水平持续升高，可能是导致中国ASCVD负担大幅度上升的重要因素之一。

目前，在中国人群中尚缺乏降脂治疗作为ASCVD一级预防的循证医学研究证据。然而，基于目前国际上众多大规模ASCVD一级预防的丰硕成果，中国临床医师已经首选他汀类药物作为防治ASCVD的调脂治疗药物。中国血脂异常调查研究（DYSIS-China）[31]表明，接受调脂治疗的患者90%以上选用他汀类药物治疗，且血脂异常接受治疗的患者绝大多数为高危、极高危患者。无论是二级预防还是一级预防，极高危患者的达标率均不足30%[32]。总体上血脂异常患者降胆固醇治疗的TC或LDL-C达标率一级预防优于二级预防，这是由于一级预防群体较二级预防患者的降固醇目标相对宽松。但需要注意的是，一级预防极高危患者的LDL-C达标率仅为15%，低于二级预防中极高危患者，这意味着大多数极高危患者降胆固醇治疗未达标[33]，对于这些患者而言，即使已经接受他汀类药物治疗，今后仍面临着相当大的ASCVD风险。这种现状可能正是我国目前心血管疾病和事件持续高发的重要原因。

4 结语

已有充分的循证医学研究证实，他汀类治疗在ASCVD一级预防中临床获益显著。中国和国际血脂异常指南均强调在ASCVD中危及高危人群中及时启动他汀类治疗，常规剂量他汀类治疗，LDL-C的降幅能够满足绝大多数患者的降脂达标需求。在目前中国防治ASCVD的临床实践中，他汀类药物为基础的调脂治疗仍然具有巨大的临床需求。对少数经常规剂量他汀类治疗LDL-C仍不达标的患者，可考虑联合应用调脂药物，他汀类+依折麦布作为首选；或可在密切监测的情况下增加他汀类的剂量。

[1] Baigent C,Keech A,Kearney P M,et al．Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins[J]．Lancet,2005,366(9493):1267-1278．

[2] Kearney P M,Blackwell L,Collins R,et al．Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a meta-analysis[J]．Lancet,2008,371 (9607):117-125．

[3] Hoogeveen R C,Gaubatz J W,Sun W,et al．Small dense lowdensity lipoprotein-cholesterol concentrations predict risk for coronary heart disease:the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC)study[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol,2014,34(5):1069-1077．

[4] Schmidt S A,Heide-Jorgensen U,Manthripragada A D,et al．Preva lence and characteristics of patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol in northern Denmark:a descriptive study[J]．Clin Epidemiol,2015,7:201-212．

[5] Smith J G,Luk K,Schulz C A,et al．Association of low-density lipoprotein cholesterol-related genetic variants with aortic valve calcium and incident aortic stenosis[J]．JAMA,2014,312(17): 1764-1771．

[6] Cannon C P,Blazing M A,Giugliano R P,et al．Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes[J]．N Engl J Med, 2015,372(25):2387-2397．

[7] Pedersen T,Kjekshus J,Berg K,et al．Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)[J]．Lancet,1994, 344(8934):1383-1389．

[8] Sacks F M,Pfeffer M A,Moye L A,et al．The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels．Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators[J]．N Engl J Med,1996,335(14):1001-1009．

[9] The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease(LIPID)Study Group．Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels[J]．N Engl J Med, 1998,339(19):1349-1357．

[10] 血脂康调整血脂对冠心病二级预防研究协作组．中国冠心病二级预防研究[J]．中华心血管病杂志,2005,33(2):109-115．

[11] Amarenco P,Bogousslavsky J,Callahan A,et al．High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J]．N Engl J Med,2006,355(6):549-559．

[12] Shepherd J,Cobbe S M,Ford I,et al．Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia．West of Scotland Coronary Prevention Study Group[J]．N Engl J Med,1995,333(20):1301-1307．

[13] Downs J R,Clearfield M,Weis S,et al．Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels:results of AFCAPS/TexCAPS．Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study[J]．JAMA,1998,279(20):1615-1622．

[14] Sever P S,Dahlof B,Poulter N R,et al．Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations,in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm(ASCOT-LLA):a multicentre randomised controlled trial [J]．Lancet,2003,361(9364):1149-1158．

[15] Colhoun H M,Betteridge D J,Durrington P N,et al．Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial[J]．Lancet, 2004,364(9435):685-696．

[16] Nakamura H,Arakawa K,Itakura H,et al．Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan(MEGA Study): a prospective randomised controlled trial[J]．Lancet,2006,368 (9542):1155-1163．

[17] Ridker P M,Danielson E,Fonseca F A,et al．Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated Creactive protein[J]．N Engl J Med,2008,359(21):2195-2207．

[18] Taylor F,Ward K,Moore T H,et al．Statins for the primary prevention of cardiovascular disease[J]．Cochrane Database Syst Rev,2011,19(1):CD004816．

[19] Mihaylova B,Emberson J,Blackwell L,et al．The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease:meta-analysis of individual data from 27 randomised trials[J]．Lancet,2012,380(9841):581-590．

[20] Ridker P M,Macfadyen J G,Nordestgaard B G,et al．Rosuvastatin for primary prevention among individuals with elevated high-sensitivity c-reactive protein and 5%to 10%and 10%to 20%10-year risk．Implications of the Justification for Use of Statins in Prevention:an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER)trial for"intermediate risk"[J]．Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2010,3(5):447-452．

[21] 《中国成人血脂异常防治指南》制订联合委员会．中国成人血脂异常防治指南[M]．北京:人民卫生出版社,2007．

[22] European Association for Cardiovascular Prevention&Rehabilitation,Reiner Z,Catapano A L,et al．ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Atherosclerosis Society(EAS)[J]．Eur Heart J,2011,32(14):1769-1818．

[23] Stone N J,Robinson J G,Lichtenstein A H,et al．2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]．Circulation,2014,129 (25Suppl 2):S1-45．

[24] Jacobson T A,Ito M K,Maki K C,et al．National Lipid Association recommendations for patient-centered management of dyslipidemia:part 1-executive summary[J]．J Clin Lipidol,2014,8(5): 473-488．

[25] 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组,中华心血管病杂志编辑委员会,血脂与动脉粥样硬化循证工作组,等．2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议[J]．中华心血管病杂志, 2014,42(8):633-636．

[26] Domanski M J,Fuster V,Diaz-Mitoma F,et al．Next Steps in Primary Prevention of Coronary Heart Disease:Rationale for and Design of the ECAD Trial[J]．J Am Coll Cardiol,2015,66(16): 1828-1836．

[27] Wang Y,Liu J,Wang W,et al．Lifetime risk for cardiovascular disease in a Chinese population:the Chinese Multi-Provincial Cohort Study[J]．Eur J Prev Cardiol,2015,22(3):380-388．

[28] Sever P S,Chang C L,Gupta A K,et al．The Anglo-Scandinavian Cardiac OutcomesTrial:11-year mortality follow-up of the lipidlowering arm in the UK[J]．Eur Heart J,2011,32(20):2525-2532．[29] Ford I,Murray H,McCowan C,et al．Long Term Safety and Efficacy of Lowering LDL Cholesterol With Statin Therapy:20-Year Follow-Up of West of Scotland Coronary Prevention Study[J]．Circultion,2016．(2016－02－10)[2016－03－01]．http://circ．ahajournals．org/content/early/2016/02/10/CIRCULATIONAHA．115．019014．[published online ahead of print February 10,2016]．

[30] Yang G,Wang Y,Zeng Y,et al．Rapid health transition in China, 1990-2010:findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]．Lancet,2013,381(9882):1987-2015．

[31] Zhao S,Wang Y,Mu Y,et al．Prevalence of dyslipidaemia in patients treated with lipid-lowering agents in China:results of the DYSlipidemia International Study(DYSIS)[J]．Atherosclerosis, 2014,235(2):463-469．

[32] Wang F,Ye P,Hu D,et al．Lipid-lowering therapy and lipid goal attainment in patients with metabolic syndrome in China:subgroup analysis of the Dyslipidemia International Study-China (DYSIS-China)[J]．Atherosclerosis,2014,237(1):99-105．

[33] 李勇,赵水平,叶平,等．中国血脂异常门诊患者调脂治疗一级和二级预防达标现状分析—DYSIS-China亚组分析[J]．中华心血管病杂志, 2016,待发表．

（本文转载自《中华内科杂志》2016年第55卷第4期）

200040 上海，复旦大学附属华山医院心脏科

李勇，E-mail：liyong606@126.com