低分子肝素诱导的血小板减少症患者的用药分析

荣春蕾管鸽陈玉善邱承杰

（1河南中医学院第一附属医院药学部，河南 郑州 450000；2河南中医学院第一附属医院心脏中心）

低分子肝素诱导的血小板减少症患者的用药分析

荣春蕾1管鸽1陈玉善2邱承杰2

（1河南中医学院第一附属医院药学部，河南 郑州 450000；2河南中医学院第一附属医院心脏中心）

通过1例经皮冠状动脉介入术后支架内血栓形成患者应用低分子肝素致血小板减少病例的分析，探讨肝素诱导的血小板减少症的判定、替代抗凝治疗方法，以及药学监护要点。

低分子肝素；血小板减少症；替代抗凝治疗；比伐卢定；药学监护

随着经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的不断推广应用，术中及术后给予肝素或低分子肝素抗栓治疗引发的肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）发生率逐渐增加。在我国HIT的发生率尚无流行病学数据，国外报道的发病率为3%～5%［1］。作为一种少见但严重的并发症，HIT逐渐得到人们的重视。本文通过1例PCI术后支架内血栓形成患者应用低分子肝素致血小板严重减少病例的分析，探讨HIT的判定及替代抗凝治疗方法，并提出药学监护要点。

1病例

患者张某，男，57岁，因间断胸闷不适2年，再发伴加重半月余于2013年5月31日入院。患者2年前无明显诱因出现胸闷不适，性质难以描述，程度不剧烈，无放射，无胸痛气短，无恶心呕吐，无头晕头痛，无视物模糊，持续数分钟后缓解，当时未在意，未予诊疗。之后上述症状多于活动后发作，呈压迫样，持续数分钟，休息后症状逐渐缓解。半月余前因感冒后在诊所输注左氧氟沙星，输液后出现乏力，继而再发胸闷不适，呈压迫样，程度剧烈，伴出汗，无恶心呕吐，无头晕头痛，无视物模糊，持续数十分钟，连续含服“速效救心丸”后症状缓慢缓解。次日就诊于当地医院，诊断为：“急性前壁心肌梗死”，行冠脉造影及支架植入术，术后给予三联抗血小板治疗，但停用替罗非班后反复出现胸闷胸疼，心电图提示广泛前壁心肌梗死，考虑支架内血栓形成，再次造影，行球囊扩张术并植入支架1枚，术后仍有胸闷胸疼症状，遂转入我院进一步治疗。患者既往有高血压病史6年，口服“吲哒帕胺”控制血压，曾出现“低钾血症”。有30年大量吸烟史（20支/天），最近已戒；偶有少量饮酒。否认药物食物过敏史。

入院体检：体温37.4℃，血压168/72 mmHg，患者慢性面容，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率104次/min，律齐，未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。

实验室检查：白细胞计数7.3×109/L，红细胞计数3.4×1012/L↓，血小板计数160×109/L，中性粒细胞百分比77.0%↑，淋巴细胞百分比14.5%↓，肌钙蛋白T（TnT）1 905 ng/L↑，肌酸激酶209 U/L↑，乳酸脱氢酶449 U/L↑，钾 3.97 mmol/L，pro-BNP 1 016 pg/ml↑。

辅助检查：心电图提示①窦性心动过速；②急性前壁心肌梗死；③侧壁心外膜下心肌损伤。入院诊断：①冠心病，急性心肌梗死，经皮冠状动脉介入（PCI）支架植入后，支架内血栓形成，心功能Ⅱ级；②高血压2级（很高危）。

患者入院后给予阿司匹林、替格瑞洛、替罗非班三联抗血小板治疗，依诺肝素抗凝，阿托伐他汀稳定斑块，贝那普利抗心肌重构，比索洛尔降低心肌耗氧，曲美他嗪营养心肌，泮托拉唑护胃，头孢曲松抗感染治疗。患者入院第1天血小板计数为160×109/L，第6天查血小板计数降至26×109/L，当天复查为 23× 109/L。遂停用阿司匹林、依诺肝素（替罗非班于患者入院后第5天已停），第7天查血小板计数68×109/L，第8天128×109/L，第9天182×109/L。患者PCI术后，支架内血栓形成，再次PCI术后胸闷胸痛症状并未缓解，考虑再次支架内血栓形成可能，为了明确患者病情，入院第10天行冠脉造影，术中使用比伐卢定抗凝，冠脉造影结果示：冠脉呈右优势性，左主干内膜欠光滑，末端见明显斑块病变，狭窄40%。左前降支（LAD）内膜欠光滑，近段见明显斑块病变，狭窄50%，支架内管腔通畅，未见明显狭窄，前向血流TIMI 3级。左回旋支（LCX）内膜光滑，未见明显斑块病变，前向血流TIMI 3级。右冠脉开口起源正常，内膜尚光滑，多处见明显斑块病变，未见严重狭窄，远端血流TIMI 3级。第14天复查血小板计数 135× 109/L，患者出院，院外坚持双联抗血小板治疗。

2主要治疗经过及药学监护

2.1 HIT的判定

患者入院第6天血小板下降至最低，医生排除可能的疾病原因，考虑为药物因素所致。临床药师分析患者整体药物治疗过程，认为可导致患者血小板减少的药物如下：①阿司匹林、氯吡格雷：患者入院前15 d因急性心肌梗死外院行PCI术，已给予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗半个月，入院时血小板计数正常，且二者引起的血小板减少程度较轻，因此可排除；②替格瑞洛：患者PCI术后，支架内血栓形成，再次PCI术后胸闷胸痛症状并未缓解，不能排除氯吡格雷抵抗的可能，故临床药师建议医生将氯吡格雷调整为替格瑞洛。而临床药师通过万方、维普以及中国知网等数据库的检索，未见替格瑞洛引起血小板减少的报道；③替罗非班：血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GP Ⅱb/Ⅲa）广泛应用于急性冠脉综合征和冠状动脉介入手术中，目前应用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂都能引起血小板减少，总发生率为1%～ 5%，发生时间多在2～ 24 h之间［2］。替罗非班是常用的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，其引起血小板减少发生的平均时间在24 h，停药后血小板计数恢复时间平均 2.1 d（1～ 6 d）［3-4］，该患者停用替罗非班1 d后血小板计数达到最低值，且替罗非班停用后血小板计数仍然下降，其血小板减少的时间及程度不符合替罗非班导致的血小板减少，可以考虑排除。

尽管实验室条件所限未进行HIT抗体检测，患者也未出现血栓并发症，但排除其他可能导致血小板减少的原因，医生和药师判定患者HIT诊断成立。根据Warkentin's 4Ts的评分系统［5］，该患者血小板减少＞50%，评分2分，血小板减少出现在应用肝素后 5～ 10 d，评分2分，可能存在其他引起血小板减少的原因，评分1分，系统评分5分，中度怀疑Ⅱ型HIT［6］（即免疫介导产生HIT抗体引起的血小板减少）。

2.2替代抗凝治疗

HIT抗体具有抗原性，患者易发生血栓栓塞事件［7］，怀疑HIT时，要立即停用一切类型的肝素制剂（包括低分子肝素），并开始替代抗凝治疗。根据2008年美国胸科医师协会发布的《HIT治疗及预防指南》第8版，目前推荐使用的抗凝药物有以下5种：达那肝素（danaparoid，证据等级：1B）、来匹卢定（lepirudin，证据等级：1C）、阿加曲班（argatroban，证据等级：1C）、磺达肝葵钠（fondaparinux，证据等级：2C）、比伐卢定（bivalirudin，证据等级：2C）［8］。

比伐卢定是一种短效、可逆的人工合成的凝血酶抑制剂。ACUITY临床试验对比研究了比伐卢定与传统的肝素联合GPⅡb/Ⅲa抑制剂治疗在高危急性冠脉综合征患者中的疗效和安全性。其结果显示，单用比伐卢定的疗效与传统抗凝药物相当，在防止缺血事件的同时，能显著减低出血的发生［9］。目前美国食品药品监督管理局已批准其用于发生HIT或HIT风险较大的患者行PCI治疗时的抗凝用药。考虑到患者近期行冠脉造影的可能，结合医院药品供应情况，临床药师向医生推荐冠脉造影中使用比伐卢定，患者造影4 d后复查血小板计数正常。

2.3药学监护

《经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）》（以下简称《指南》）指出，规范的药物治疗尤其是抗血小板和抗凝治疗在术前、术中及术后的应用，对保证PCI操作的成功，减少并发症和不良事件有重要意义。目前PCI围术期抗凝治疗的主要争论焦点在于到底应用普通肝素还是低分子肝素。《指南》的建议更倾向于应用普通肝素（Ⅰ/C），特别是不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死（UA/NSTEMI）拟行早期侵入检查或治疗的患者（Ⅰ/B）以及ST段抬高性心肌梗死（STEMI）拟行直接PCI的患者（Ⅰ/C）。但对于UA/NSTEMI接受早期保守或延迟PCI以及术前已经应用了低分子肝素的患者，《指南》建议在围术期仍使用低分子肝素（Ⅰ/B）。因缺乏循证医学证据，不建议普通肝素与低分子肝素混用以及不同低分子肝素之间交叉使用［10］。支架内血栓形成为一种少见但严重的并发症，抗血小板和抗凝治疗显得尤为重要，对于本例患者PCI术后支架内血栓形成，再次接受PCI治疗，使用低分子肝素抗凝是合理的。但是对于短期内多次行冠状动脉造影术，以及多次反复的静脉接触肝素或是交叉使用不同类型肝素的急性冠状动脉综合征患者，都有发生HIT的高风险［11］。

HIT最常见的表现是血小板下降和血栓形成，其他罕见的并发症包括皮肤坏疽、肾上腺出血性坏死及静脉注射肝素后类过敏反应等。约95% 的HIT患者会发生血小板减少，而典型的血小板减少发生在肝素应用后的5～ 14 d，表现为血小板下降至正常值以下或者较基础值下降50%［12］。因此，HIT高危患者接受低分子肝素治疗剂量时，血小板至少隔日检查1次，连续14 d或者直至肝素治疗停止；HIT低危患者，应用肝素治疗时，每2～3 d检查1次血小板，持续4～14 d。为了防范HIT，所有患者使用任何一种肝素时，用药开始都要监测血小板。在100 d之内曾接受肝素治疗的患者，需要监测血小板用药前及用药24 h后血小板计数。对于本例患者，期初忽略了检查血小板的频次，只是患者入院当天查了一次，患者造影前又复查了一次，时间已经间隔了6 d，此时患者的血小板已然降至最低值，所以对于怀疑HIT的患者，不能忽视检查血小板的频次。患者PCI术后支架内血栓形成，再次行PCI术后，胸闷胸痛症状反复出现，在抗栓治疗中出现HIT，是血栓栓塞和出血事件的高危人群，故临床药师应将监护重点放在抗栓治疗与预防出血上。一方面，除在血小板严重降低期间停用阿司匹林以降低消化道出血风险，临床药师与医生一起制定阿司匹林与替格瑞洛双联抗血小板的方案；此外，由于患者需要行冠脉造影检查，临床药师还协助医生制定造影中使用比伐卢定的替代抗凝方案，保障患者的用药安全。临床药师还应多与患者沟通，消除患者紧张情绪，提醒其尽量卧床，减少活动，避免碰撞造成出血，如有皮肤瘀斑瘀点、鼻出血、牙龈出血、黑便等症状时应及时告知医生，以便给予相应的处理。

3讨论

HIT分为 2种类型［13］，Ⅰ型 HIT是非免疫介导的肝素相关性血小板减少症，是由肝素与循环血小板直接相互作用，引起血小板聚集和活化，造成的一过性轻度血小板减少，患者常无明显的临床症状，且血小板计数下降时间较短，无需停用肝素即可恢复，是一种良性过程，并不增加使用者的血栓栓塞危险［14］；Ⅱ型 HIT是免疫介导肝素诱导的血小板减少症，是由于免疫系统对肝素/血小板因子4（plate let factor 4，PF4）复合物的识别所造成。使用肝素后，体内血小板被激活，释放出PF4，形成肝素/PF4复合物，此复合物激活免疫系统产生抗肝素/PF4抗体（通常为IgG，少数情况下可为IgA或 IgM），通过活化血小板、损伤内皮细胞而激活凝血系统，最终导致血小板减少和血栓形成［15］。

HIT的早期诊断依然是临床工作的一个挑战［16］，目前临床上HIT的诊断依靠的是临床表现，即“4Ts”评分法，但基于临床表现的诊断方法不能早期诊断HIT，也不能提前干预HIT相关栓塞的发生［17］。国外推荐“4Ts”评分法结合实验室检查来诊断HIT，免疫学检测是检测患者血浆或血清中HIT抗体，其中以酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）过程相对简单，灵敏度较高，是目前诊断HIT的首选实验室检查项目。并且市场上已经拥有专门检测HIT IgG抗体的试剂盒，其诊断的特异性和灵敏度均在90%以上［18］。HIT抗体检测可协助临床早期发现和诊断 HIT，检测方法成熟，操作简单，特异性和灵敏度均较高，应在大范围内推广使用。

本例患者抗栓治疗期间出现血小板进行性减少，临床药师积极协助医生排查血小板减少的可能原因，最终确定为HIT，并结合患者特点推荐合适的替代抗凝治疗方案，围绕抗栓与预防出血展开药学监护，协助医生优化治疗方案。在参与本例患者的药学监护中，临床药师积累了HIT相关知识，对今后参与临床药物治疗监护有一定的启示。

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◆医药快讯◆

Cannabidiol用于难治性癫痫有获益

《柳叶刀神经病学》杂志于2016年3月第 15卷第3期发布了一项关于Cannabidiol（参考译名：大麻二酚）用于难治性癫痫的临床试验内容。

约 1/3的癫痫患者为难治性癫痫，难治性癫痫发病危重，死亡率升高。以大麻为基础的治疗用于癫痫获得较普遍关注，但缺乏科学数据。本项试验旨在确定在当前抗癫痫方案中加入Cannabidiol是否安全、耐受且对儿童和青年难治性癫痫有效。

本项试验为非盲干预性试验，试验的主要目标是确立Cannabidiol的安全性和耐受性，首要疗效终末指标为12周时癫痫运动性发作的平均月频率的中位百分比变化。

试验结果显示，在安全性分析中，不良事件发生率为79%，发生率高于10%的不良事件有嗜睡、食欲减退、腹泻、疲劳、惊厥。3%患者因不良事件停止治疗。严重不良事件发生率为30%，包括1例死亡（与研究药物无关）。12%患者严重不良事件与Cannabidiol相关，最常见为癫痫持续状态。基线时癫痫运动性发作的中位月频率为30.0次，经12周治疗后为15.8次，月频率中位百分比下降36.5%。

总体而言，高度难治性癫痫儿童和青年接受Cannabidiol可降低癫痫频率且安全性可接受。

（来源：http://www.thelancet.com）

美国FDA批准治疗丙肝药物 Elbasvir and Grazoprevir复方制剂上市

美国FDA于2016年1月28日批准默沙东（Merck Sharp Dohme）公司的Elbasvir and Grazoprevir（商品名：Zepatier）片剂上市，与或不与利巴韦林合用于治疗成人基因1或4型慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染。

本药是由 Elbasvir和Grazoprevir组成的固定剂量复方制剂，两者均为直接抗病毒药物，作用机制不同。Elbasvir为HCV NS5A抑制药，NS5A对病毒 RNA复制和病毒体组装必不可少。Grazoprevir为 HCV NS3/4A蛋白酶抑制药，NS3/4A蛋白酶是HCV编码多聚蛋白溶蛋白性裂解的必需物质，对病毒复制亦必不可少。

本药的有效性通过2项安慰剂对照、4项非对照的Ⅱ、Ⅲ期临床试验评估。试验的首要终末指标皆为持续病毒应答（SVR），定义为停止治疗后12周HCV RNA低于定量下限（SVR12）。所有试验结果显示，本药用于成人基因1或4型慢性HCV感染有效。

本药治疗12周的患者最常见的不良反应为疲劳、头痛、恶心；本药与利巴韦林合用治疗16周的患者最常见的不良反应为贫血、头痛。

（来源：http://www.fda.gov）

Drug Use in Patients with Thrombocytopenia Induced by Low Molecular Weight（LMW）Heparin

Rong Chunlei1，Guan Ge1，Chen Yushan2，Qiu Chengjie2
（1 Pharmaceutical Department，The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM，Henan Zhengzhou 450000，China；2 Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM）

The diagnosis，substitute anticoagulant therapy and key points of pharmaceutical care were investigated by analysis of one case of thrombocytopenia induced by low molecular weight（LMW）heparin after percutaneous coronary intervention.

Low-molecular-weight Heparin；Thrombocytopenia；Substitute Anticoagulant Therapy；Bivalirudin；Pharmaceutical Care

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.04.008

江苏省常州四药临床药学基金（CZSYJJ13029）

荣春蕾，女，硕士，主管药师。主要从事临床药学工作。通讯作者E-mail：rongchunlei@hotmail.com

2015-12-17）