中药单体及有效成分防治胰腺癌的实验研究进展

仇新宁，崔立华，张淑坤

中药单体及有效成分防治胰腺癌的实验研究进展

仇新宁1，崔立华2，张淑坤2

胰腺癌是一种恶性程度高、诊断和治疗都很困难的消化系统肿瘤，中医药在胰腺癌的综合治疗中具有独特的优势。本文从胰腺癌的病因病机出发，对近年治疗胰腺癌的中药单体及有效成分的研究进展进行综述。

胰腺癌；中药单体；有效成分

胰腺癌是消化道恶性度最高的肿瘤之一，其特点是发现晚、转移早、病死率高。据《2012中国肿瘤登记年报》统计，2009年胰腺癌占我国恶性肿瘤发病率和病死率的第7位和第6位。在上海等经济发达地区，胰腺癌新发估计病例数列男性第6位，女性第7位，并且呈快速上升趋势[1]。胰腺癌发病隐匿，确诊时80%以上的患者已错过手术时机，且对放化疗不敏感，生物治疗目前疗效尚不确切，故其中位生存期短至4～6个月，5年生存率不足4%[2-3]。中医药在胰腺癌的综合治疗中发挥独特优势，并展现出一定的发展前景。近年还有研究对这些传统中药的有效成分及单体的作用机制进行了初步探讨。

1 病因病机

胰腺癌在中医归属于“癜瘕积聚”、“黄疸”、“伏梁”等证的范畴。刘嘉湘认为，胰腺癌病变责之肝、脾功能失调，主要是由于肝郁气滞、饮食不节、运化失司、湿毒内生、邪凝毒结形成肿块[4]。邱佳信[5]认为，脾虚是胰腺癌的根本，至于有时出现毒热、湿阻、痰凝、气滞血瘀等表现，都是在脾虚基础上衍生而来。刘鲁明[6]认为，胰腺癌的临床表现均与湿、热、毒邪密切相关，可用湿热毒邪的致病特点加以解释，湿热毒邪内蕴是本病首要病因和发病的内在条件，湿热毒邪的形成是本病发生发展的关键环节。由此可见，胰腺癌的发生与脾胃关系密切，并且存在肝郁气滞、饮食不节、湿热毒邪等多种因素的影响，是各种因素综合作用的结果。

2 冬凌草甲素

冬凌草系唇形科香茶菜属植物，味甘苦、性微寒，归肺、胃、肝经，具有清热解毒、健胃活血、抗肿瘤等作用，其主要有效成分是冬凌草甲素。刘军楼等[7]的研究结果表明，25 μmol/L和50 μmol/L冬凌草甲素可显著抑制胰腺癌SW1990细胞增殖，促进细胞凋亡，其作用机制可能与F-actin解聚、诱导凋亡发生有关。用不同浓度的冬凌草甲素作用于胰腺癌BXPC-3细胞，结果表明，冬凌草甲素以时间和剂量依赖性方式抑制BXPC-3细胞的增殖。进一步研究发现，低剂量冬凌草甲素通过上调p53和下调细胞周期依赖性蛋白激酶1来抑制BXPC-3细胞增殖，导致细胞周期阻滞于G2/M期，而高剂量冬凌草甲素不仅阻滞BXPC-3细胞于G2/M期，而且还诱导S期细胞积累，其机制可能与通过上调γH2AX、造成DNA损伤有关[8]。

3 大黄素

大黄是多种廖科大黄属的多年生草本植物的合称，味苦、性寒，归脾、胃、肝、大肠经，具有活血祛瘀、泻火解毒等作用，主要有效成分是大黄素。施书强等[9]以含不同浓度大黄素的培养液孵育胰腺癌BXPC-3细胞，结果发现，大黄素抑制胰腺癌BXPC-3细胞增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡。其重要作用机制之一，可能是抑制NF-kB及其调控蛋白Survivin和基质金属蛋白酶-9。

4 双氢青蒿素

中药青蒿为菊科植物青蒿的干燥地上部分，味苦辛、性寒，归肝、胆、三焦、肾经，具有清透虚热、凉血除蒸、截疟的功效，其主要药用成分是青蒿素。双氢青蒿素由青蒿素衍化而来。近年来，有研究发现,青蒿素具有很好的抗癌作用,并且具有化疗增敏作用[10]。吴伟林等[11]用双氢青蒿素、吉西他滨和双氢青蒿素联合吉西他滨分别处理构建好的裸鼠胰腺癌移植瘤模型，结果表明，双氢青蒿素联合吉西他滨能明显抑制裸鼠SW1990细胞皮下移植瘤的生长，其机制可能与抑制细胞中凋亡相关蛋白Bcl-2和C-myc的表达有关。

5 蝙蝠葛酚性碱

北豆根为防己科植物蝙蝠葛的根茎，别名蝙蝠葛，味苦、性寒，归肺、胃、大肠经，小毒，具有清热解毒、消肿止痛的功效。蝙蝠葛酚性碱是从北豆根中所提取的多种脂溶性生物碱的混合物。刘玉斌等[12]用高、中、低三种剂量的蝙蝠葛酚性碱和环磷酰胺处理胰腺癌细胞株BXPC-3荷瘤鼠，发现蝙蝠葛酚性碱可通过下调K-ras蛋白表达，上调DPC4蛋白表达，影响转化生长因子 信号传导通路，抑制BXPC-3肿瘤生长。

6 姜黄素

姜黄系芭蕉目姜科姜黄属多年生草本植物，味苦辛，性温，归脾、肝经，具有行气破瘀，通经止痛的功效。姜黄素是一种从姜黄等的根茎中提取得到的黄色色素。陈龙佩等[13]的研究证实，姜黄素对胰腺癌PANC-1细胞生长的抑制作用呈时效、量效依赖性，还能明显降低PANC-1细胞侵袭和转移。另有研究显示，姜黄素可协同吉西他滨抑制胰腺癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，并影响肿瘤干细胞表型[14]。

7 吴茱萸碱

吴茱萸味苦寒、性热，具有散热止痛、降逆止呕的功效，吴茱萸碱是一种从吴茱萸提取的生物碱。王强等[15]用不同浓度吴茱萸碱处理胰腺癌细胞株BXPC-3和PANC-1，结果显示，吴茱萸碱呈剂量依赖性抑制胰腺癌细胞株BXPC-3和PANC-1细胞株增殖，诱导其凋亡和自噬发生。进一步研究证实，吴茱萸碱的这一作用是通过抑制Wnt信号通路活性来实现的。

8 白头翁皂苷A

白头翁系毛茛科白头翁属多年生草本植物，味苦、性寒，归胃、大肠经，具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫的功效。白头翁皂苷A是从白头翁的干燥根中提取的一种成分。用白头翁皂苷A、环磷酰胺处理荷有胰腺癌细胞株BXPC-3 SW1990癌细胞的小鼠，结果显示，白头翁皂苷A促进胰腺癌细胞株BXPC-3、SW1990癌细胞的凋亡，降低Bcl-2的表达。白头翁皂苷A可能修复DNA损伤、导致癌症细胞G2阻滞和凋亡发挥其抗肿瘤效应[16]。

9 白藜芦醇

白藜芦醇是从虎杖等植物中提取的一种多酚类化合物。虎杖系廖科廖属双子叶植物，味微苦、性微寒，归肝、胆、肺经，具有清热解毒、利胆退黄、散瘀定痛等作用。秦勇等[17]用不同浓度的白藜芦醇作用于人胰腺癌Miapaca-2（PC-2）细胞，发现白藜芦醇可促进胰腺癌PC-2细胞凋亡，抑制其增殖。进一步研究显示，其机制可能与抑制Hedgehog信号通路中Ihh、Ptch和Smo的表达相关。还有研究发现，白藜芦醇通过抑制APEl/Ref-1蛋白的氧化还原功能从而增加胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性[18]。

10 其他单味中药及有效成分

钱祥等[19]在临床上使用大剂量蛇六谷治疗胰腺晚期癌，发现肿瘤生长停止或减慢，转移发生减少。倪效等[20]用乳香提取物处理荷有PC-2的裸鼠，观察到乳香提取物可抑制裸鼠胰腺癌生长，促进癌细胞凋亡。有研究用垂盆草提取物作用于人胰腺癌细胞株PANC-1，结果表明，垂盆草提取物抑制PANC-1的生长呈浓度依赖性，并伴随着增殖细胞核抗原表达的下调。进一步研究发现，垂盆草提取物通过上调p21的表达导致细胞周期阻滞于G2/M期，其抗癌作用与抑制Hedgehog信号通路有关[21]。还有研究用不同浓度的斑蝥酸钠处理人胰腺癌细胞株PANC-1和CFPAC-1，结果发现，10 μmol/L斑蝥酸钠对PANC-1和CFPAC-1生长均具有抑制作用，其机制可能与其G2/M期阻滞有关[22]。

治疗胰腺癌的中药多归脾、胃、肝、胆经，具有健胃活血、清热解毒、疏肝利胆、行气破瘀等作用。这些中药的单体及有效成分具有物质基础相对清晰、作用机制相对清楚等特点，可通过阻止胰腺癌细胞增殖、促进凋亡、诱导自噬、抑制迁徙等多途径、多靶点防治胰腺癌。本文总结了近年来中药单体及有效成分防治胰腺癌的研究现状,并认为中药单体及有效成分研究是中医药现代研究的重要途径之一。但中药单体及有效成分的研究不能等同于原中药研究，其双向调节作用可能减弱、毒副作用可能增加，应同时引起重视。

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（收稿：2016-04-12 修回：2016-06-26）

（责任编辑 刘洪斌 屈振亮）

R735.9

A

1007-6948(2016)04-0412-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.04.035

1.天津中医药大学（天津 300193）

2.天津市中西医结合急腹症研究所（天津300100）

张淑坤,E-mail：shu1971@163.com