冠心病支架内再狭窄中西医研究进展

杨　珂，王振兴

·综述与进展·

冠心病支架内再狭窄中西医研究进展

杨珂1，王振兴2

摘要：介入治疗是冠心病治疗的重要手段，尤其是近年来得到了迅猛的发展。但支架内再狭窄的发生成为困扰临床医生的一个重要问题，其发病的机制正在不断地被发现和阐释。尤其是药物洗脱支架的产生和广泛应用，大大降低了再狭窄率，但支架内再狭窄仍需要尽快解决。中医药在活血化瘀，改善血管内皮功能有着重要的作用，很多临床和动物实验研究证实了中医药在支架内再狭窄可能存在的作用。本研究就冠心病支架内再狭窄的中西医发生发展机制进行探讨，以期进一步为临床实践提供思路。

关键词：冠心病；支架内再狭窄；中西医

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)已经成为危害人类健康的公敌，自从1977年Gruntzig[1]开展经皮冠脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)以来，已取得突飞猛进的发展和进步，但6个月内发生率高达30%～50%[2]的再狭窄率仍然不尽如人意，而1996年Jaceques[3]开展的经皮冠脉内支架植入术(percutaneous Coronary Intervention PCI)更是将冠心病的介入治疗提高到新的高度。金属裸支架(bare metal stent，BMS)植入后使得支架内再狭窄(in-stent Restenosis ISR)率降至20%～30%[4]，药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)的问世是冠脉介入发展的又一里程碑，将支架内再狭窄率降至10%左右[5]。支架内再狭窄是指支架置入术后(6～9)个月冠脉造影发现其管腔净丢失率大于50%。支架内再狭窄严重影响患者的生活质量，增加心血管不良事件的发生率，兹将ISR的中西医研究进展综述如下。

1支架内再狭窄的机制及发生机制

ISR的核心还是血管壁的组织增生，是新生内膜增生导致的结果[6]。根据植入支架后再狭窄发生的长度与支架长度的关系，可以将支架内再狭窄分成以下四种类型[7]：①局部再狭窄，再狭窄的长度小于10 mm；②扩散型的再狭窄，在支架长度范围内再狭窄的长度大于10 mm；③增殖型的再狭窄，再狭窄的长度超过10 mm并且超出了支架的长度；④闭塞型再狭窄，支架被完全堵塞。

ISR的形成与许多因素形成有关，ISR形成的过程是植入支架后的第一阶段是短时间内血小板在支架表面的聚集和激活，分泌出大量的各种细胞因子导致血栓的形成[8]，在这个阶段可以在支架表面药物涂层阻止血栓形成；在接下来数周内，白细胞再损伤部位聚集，产生细胞因子，对组织产生影响；第三个阶段就是炎症反应，这个过程可能持续几个月，在这个过程中血管壁将重新组织，平滑肌细胞大量向损伤部位迁移发生增殖反应，导致新生内膜的大量增生，由于新内膜的形成导致血管壁的重构，从而引起支架内再狭窄。总之ISR的形成主要为支架植入后的弹性回缩，内皮损伤，血小板聚集，炎症反应的综合结果。

2影响ISR的因素

2．1年龄年龄可作为影响ISR的因素。Kasaoko等[9]报道年龄每增加10岁，ISR的风险即增加14%～19%。可见随着年龄的增长，ISR的发生率会相应的增加。

2．2遗传因素有研究证实[10]，PTCA和PCI术后再狭窄的发病因素可能包含遗传因素。如血管紧张素-1转化酶基因I/ D多态现象、内皮型一氧化氮合酶基因多态现象、糖蛋白Ⅲa P1A1/ A2基因多态现象、雌激素基因多态现象(

2．3代谢因素马会利等[11]对676例冠心病病人进行PCI治疗，其中254例经冠状动脉造影随访。结果发现PCI术后ISR主要因素有血浆纤维蛋白原水平，冠心病合并高血压，糖尿病。张春晓[12]研究证实，糖尿病、高尿酸血症为冠状动脉支架内再狭窄的危险因素，血清总胆红素为ISR的保护因素，较低的胆红素水平可能会降低ISR发生率。

2．4手术方式

2．4．1支架数量及形态植入多个支架是ISR发生的危险因素，支架植入数量越多，发生ISR的机会也相应增加[13]。病变处的管腔内径和长度也是影响ISR的因素，韩雅玲等[14]证实支架术后管腔最小直径<3．0 mm、靶病变长度≥15 mm是ISR的独立危险因素。杨蕾等[15]研究发现，支架内最小管腔< 3．5 mm、长度>40 mm可增加ISR的发生率。牛杰等[16]研究发现支架内球囊扩张的时间可影响ISR的发生率，即球囊扩张时间越长，ISR发生率较低。

2．4．2支架匹配对ISR影响支架的植入应以覆盖病变处为宜。支架选择偏小，支架贴壁不充分，术后ISR发生率高；如支架选择偏大，易造成血管壁的严重损伤，也是ISR发生的重要因素。

2．5病人依从性擅自或过早停用抗血小板类药物及他汀类降脂类药物，可显著增加ISR的发生率。马正金等[17]统计研究三联(西洛他唑+氯吡格雷+阿司匹林)抗血小板药物治疗与常规两联抗血小板(氯吡格雷+阿司匹林)相比能减少ISR的发生率。王晓琳[18]发现60例非ST段抬高的心肌梗死PCI术后病人，双联抗血小板用药组冠脉再狭窄发生率12．5%，而依从性较差的阿司匹林组冠脉再狭窄发生率39．3%，显著增加了ISR的发生。

2．6炎症因子和细胞因子球囊扩张可造成血管壁的损伤，促进体内炎性因子的释放。刘章起等[19]研究发现支架置入后外周血C-反应蛋白、白细胞介素、肿瘤坏死因子α和γ-干扰素等炎症因子和细胞因子有明显的表达，能反映血管损伤的程度。与ISR的发生具有相关性。

2．7心肌桥冠状动脉心肌桥可对冠状动脉血流造成影响。苏永才等[20]对72例在冠心病PCI术后病人进行研究，其中合并心肌桥组病人23例，无心肌桥组病人49例。术后复查造影发现合并心肌桥组病人支架内再狭窄发生率为30．4%(7例)，而无心肌桥组发生率为10．2%(5例)，差异有统计学意义(P<0．05)，心肌桥可增加支架内再狭窄发生率。

3中医对本病的认识

3．1病因病机祖国医学将冠心病归于“胸痹”范畴，中医对支架内再狭窄认识较少，但在临床中有了一定的认识和总结。贾海忠等[21]从中医角度分析，ISR形成的机制和特点。主要为内伤外感、气滞血癖，冠脉介入术后宿癖并未解除，而PTCA机械损伤更致新的癖血形成，损伤局部癖热互结是局部再狭窄形成的主要机制。张文高等[22]提出气阴两虚、血癖痰阻是ISR发生的基本病机，治当益气养阴、活血祛癖。颜德馨教授提出心阳虚是ISR的基本病机，瘀血既是病理产物，又是致病因素[23]。各家对ISR的病机认识不一，但瘀血损络是其基本共识。

3．2中药在ISR的作用

3．2．1单味中药及其提取物①丹参：丹参有活血化瘀之效，现代药理研究具有抑制血小板聚集、抗凝、抗血栓等功能。李欣等[24]将小鼠左颈总动脉近动脉分叉处结扎，造成内膜增生、颈动脉狭窄模型。丹参酮治疗组的管腔相对面积均显著增大(P<0．01)，内膜面积、中膜面积及内膜/中膜面积均有减小(P<0．05)。发现丹参酮可抑制由于血流动力学改变而引起的以平滑肌细胞增殖迁移为主要病理特征的内膜增生，提示对经皮腔内冠状动脉血管成形术术后血管再狭窄有积极防治作用。②川芎嗪：宋哲民等[25]对首次PTCA或PCI治疗的100例病人，与术前两天开始口服川芎嗪制剂，术后连续应用6个月，经(4～18)个月随访观察，再狭窄率仅为10%，明显低于对照组(22%，P<0．05)。③大黄素：郭丹杰等[26]研究发现大黄素可抑制SMC增殖，其主要抑制细胞由GO期向S期转化，对动脉硬化并球囊损伤有明显抑制作用。④水蛭素： 周晓明等[27]研究发现水蛭素可以抑制PTCA术后内皮细胞损伤及剥脱、血小板黏附、聚集，抑制多种丝裂物质向内膜移行和过度增殖，防止再狭窄形成。

3．2．2固定成方及其加减①血府逐瘀汤：血府逐瘀汤由桃仁、红花、当归、赤芍、柴胡、积壳、牛膝等中药组成，具有活血化瘀功效，多用于血瘀证的治疗。于蓓等[28]将 84例PCI病人随机分为西药常规治疗加血府逐瘀浓缩丸组 (治疗组，43例)和西药常规治疗组 (对照组，41例)，疗程均为 6个月。84例病人总冠脉造影复查率为61．9%，治疗组再狭窄率为 25．8%，对照组再狭窄率为32．1 % (P<0．05)。 ②化癖通脉汤剂：主要成分由当归、丹参、川芍、鸡血藤等组成。王恒和等[29]通过动物试验研究表明，化癖通脉注射液对大鼠主动脉球囊损伤后内膜增殖有明显抑制作用，这些可能为化癖通脉汤剂防治ISR及MACE事件发生提供有益的启示。 ③益心通脉汤：益心通脉汤由黄芪、丹参、川芎、薤白等药物组成。聂谦等[30]通过入院68例气虚血瘀，痰浊阻滞PCI病人，复查造影研究结果示：再狭窄率评定疗效，治疗组34例，再狭窄率8．82%，对照组34例，再狭窄率17．65%，两组差异有统计学意义(P<0．05)。发现益心通脉汤可降低气虚血瘀，痰浊阻滞证PCI术后1年支架内的再狭窄率。

3．2．3中成药①复方丹参滴丸(CDDP)，宋杰丽等[31]对24只雄性新西兰大白兔随机平分为A、B、C、D四组，术后分别给予生理盐水、雷帕霉素、低浓度CDDP、高浓度CDDP治疗，观察动脉内膜增生厚度及兔狭窄段动脉增殖细胞核抗原(PCNA)表达水平。结果发现复方丹参滴丸可有效减少PCI后管腔再狭窄程度，减少内膜增生。 ②芎芍胶囊，由川芎、赤芍的有效成分组成。史大卓等[32]通过冠脉造影结果研究芎芍胶囊对猪冠状动脉球囊后血管重塑的影响，提示芎芍胶囊可明显抑制猪冠状动脉球囊损伤后的病理性血管重塑，减少术后管腔丧失，预防再狭窄的形成。③疏血通，李爱华等[33]对43例PCI病人完成随访，疏血通治疗组23例，常规治疗组20例。复查冠状动脉造影结果显示，疏血通治疗组经治血管病变狭窄程度明显轻于常规治疗组，晚期丢失内径及其指数[(0．46±0．25)mm，(24．26±8．64)%]显著小于常规治疗组[(0．75±0．33)mm，(31．25±11．03)%]，P<0．05；而净获得内径及其指数[(1．23±0．30)mm，(58．96±24．68)%]明显大于常规治疗组[(0．98±0．33)mm，(42．68±29．51)%]，有统计学意义(P<0．05)。疏血通在ISR的防治中有一定的作用。

4支架内再狭窄对策

减少ISR的危险因素，控制血压、血糖，戒烟。加强病人的宣传教育，增加病人的依从性。选择合适匹配的支架，适当延长球囊的扩张时间等都可减少ISR的发生。

5结语

IRS的整个过程中，内膜损伤是诱因，内膜增殖是关键因素，然后细胞生长因子分泌，引起组织增生。合理的手术操作、支架血管的匹配等都可预防ISR。中医药在保护内皮细胞、抗过氧化损伤、抑制血小板聚集、防止血栓形成、减轻血管重塑的作用。通过多途径、多靶点的整合作用而起效，所以采用中医药预防ISR具有很大优势。中西医相结合的方法或许能为临床研究提供一条道路。

参考文献：

[1]Gruntzig AR，Senning A，Siegenthaler WE．Nonopcration dilatation of coronary artery stenosis：percutaneous transluminal coronary angioplasty[J]．N Engl J Med，1979，301(1)：61-68．

[2]刘晓，陆红．PTCA术后再狭窄形成机制的研究进展[J]．中国心血管病研究，2007(11)：854-857．

[3]Puel J，Lacapere B，Sabathier M，et al．Coronary revascularization at the acute phase of myocardial infarction．Short and median-term survival of 359 patients．Multicenter study[J]．Arch Mal Coeur Vaiss，1986，79(4)：409-417．

[4]Horlitz M，Sigwart U，Niebauer J．Fighting restenosis after coronaryangioplasty contemporary and future treatment to ptions[J]．In J Cardiol，2002，83(3)：199-205．

[5]李亚，苏勇建．药物洗脱支架置入后再狭窄[J]．心血管病学进展，2008，29(6)：882-884．

[6]Mach F．Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis[J]．Arterioselerosis Thrombosis Vascular Biology，2000，20：1699-1700．

[7]Mehran R，Dangas G，Abizaid A，et al．Angiographic patterns of in-stent restenosis：classification and implications for long-term outcome[J] ．Circulation，1999，100：1872-1878．

[8]Edelman ER，Rogers C．Pathobiologic response to stenting[J]．American Tournal of Cardiology，1998，81 (7A)：4E．

[9]Kasaoko S，Tobis JM，Akiyama T，et al．Angiographic and intravascular ultrasound predictors of in-stent restenosis[J]．J Am Coll Cardiol，1998，32(6)：1630-1635．

[10]Petrovic D，Peterlin B．Genetic markers of restenosis after coronary angioplasty and after stent implantation[J]．Med Sci Monit，2005，11(4)：127-135．

[11]马会利，葛均波，钱菊英，等．冠心病患者首次经皮冠状动脉介入治疗后支架内再狭窄的随访研究[J]．中国介入心脏病学杂志，2005，13(15)：332．

[12]张春晓．冠状动脉支架内再狭窄的相关因素分析[D]．天津：天津医科大学，2012．

[13]Caxiela E，Vliestra RE，Browne KF，et al．Worse six-month ou-tcome for patients with multiple stents in a single coronary artery [J] ．Am Coll Cardiol，1999，11 (9)：549 -554．

[14]韩雅玲，刘海伟，张振刚，等．冠状动脉支架内再狭窄临床相关因素分析[J]．中国实用内科杂志，2002，22(4)：209-210．

[15]杨蕾，王丽娟．冠状动脉支架内再狭窄相关因素分析[J]．沈阳医学院学报，2012，14(3)：141-142．

[16]牛杰，郭静萱，毛节明，等．冠状动脉支架内再狭窄的相关因素分析[J]．中国介入心脏病学杂志，2003，11(1)：5-7．

[17]马正金，徐梅，张言镇，等．抗血小板治疗预防冠脉支架术后再狭窄的Meta分析[J]．心脏杂志，2010，22(4)：598-602．

[18]王晓琳．阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板聚集在冠脉支架术后的临床应用观察[J]．临床合理用药杂志，2013，6(10)：61-62．

[19]刘章起，李春亮，邓云．冠状动脉支架置入后炎症因子和细胞因子水平与血管再狭窄的相关性[J]．中国组织工程研究与临床康复，2010，14(38)：7185-7188．

[20]苏永才，张小乐，吴剑胜，等．心肌桥对冠脉支架内再狭窄的影响[J]．中国心血管病研究，2007，(11)：813-815．

[21]贾海忠，史载祥．冠状动脉成形术后再狭窄的辨识及对策[J]．中医杂志，2001，42(8)：494- 496．

[22]张文高，邵念方，管昌益，等．中医药防治经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的现状和思路[J]．山东中医药大学学报，2000，24(1)：7-9．

[23]颜琼枝，颜乾麟．颜德馨教授对冠脉介入术后再狭窄的病机认识[J]．中国中医急症，2010，19(1)：85-86．

[24]李欣，杜俊蓉，张蓉，等．丹参酮防治动脉再狭窄作用的实验研究[J]．中国中药杂志，2004，29(3 )：255-257．

[25]宋哲民．川芎嗪可预防冠脉介入治疗后再狭窄[N]．中国医学论坛报，2000-12-26(09)．

[26]郭丹杰，徐成斌，陈源源．大黄素对血管平滑肌细胞增殖影响的实验研究[J]．中华内科杂志，1996，35(3)：157-159．

[27]周小明，陆再英，汪道文．水蛭粗提物对实验性动脉内膜增生的抑制作用[J]．中药药理与临床，1996(2)：17-18．

[28]于蓓，陈可冀，毛节明．血府逐瘀浓缩丸防治43例冠心病冠脉内支架植入术后再狭窄的临床研究[J]．中国中西医结合杂志，1998，18(10)：585-589．

[29] 王恒和，毛静远，李明，等．化瘀通脉汤剂对经皮冠状动脉介入治疗术后心血管事件影响研究[J]．辽宁中医杂志，2010，37(3)：455-458．

[30] 聂谦．益心通脉汤防治糖尿病合并冠心病PCI术后支架内再狭窄的临床研究[D]．成都：成都中医药大学，2013：41-42．

[31] 宋杰丽．复方丹参滴丸在血管成形术后再狭窄中的作用及其分子机制研究[J]．中国实用医药，2013，8(5)：259-260．

[32] 史大卓，徐浩，陈可冀，等．芎芍胶囊对猪冠状动脉球囊损伤后血管重塑的影响[J]．中国中西医结合杂志，2001，21 ( 8) ：591．

[33]李爱华，龚开政，严俊峰，等．疏血通在防治冠脉内支架植入术后再狭窄中的作用[J]．中国中西医结合杂志，2004，24(10)：879-881．

(本文编辑王雅洁)

中图分类号：R541R256

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．014

文章编号：1672-1349(2016)03-273-04

(收稿日期：2014-12-09)