NF-κB信号通路在胶质瘤细胞凋亡中作用机制的研究进展

涂艳阳，杨宏伟，徐小珊

NF-κB信号通路在胶质瘤细胞凋亡中作用机制的研究进展

涂艳阳1，杨宏伟2，徐小珊1

（1第四军医大学唐都医院实验外科，陕西西安710038；2哈佛医学院布列根与妇女医院神经外科，美国波士顿02115）

NF-κB信号转导通路在肿瘤细胞凋亡中的作用是近年来肿瘤领域的重要发现.有文献报道，NF-κB信号转导途径可通过多种方式来抑制细胞的凋亡，与Bcl-2家族、IAPs家族、JNK等都有较大的关联，但其具体作用机制尚未完全明确.通过抑制NF-κB信号转导途径的活化从而达到促进细胞凋亡的目的，可能为肿瘤的治疗提供了新的思路.本文就NF-κB信号通路及其在肿瘤细胞凋亡中的作用以及在胶质瘤基因治疗中的应用前景做了一些探讨.

NF-κB信号通路；胶质瘤；凋亡；机制

0　引言

胶质瘤（glioblastomamultiforme，GBM）是严重危害人类健康的颅内原发性肿瘤，恶性程度极高，具有较高的复发性，约占颅内肿瘤的46%.目前临床上针对脑胶质瘤的治疗手段以手术切除为主，以放疗与化疗为辅.但因胶质瘤细胞多呈浸润性生长，增殖失控，且与正常的脑组织之间无明确的界限，因而无法从根本上全部切除肿瘤组织.此外，一些肿瘤细胞对放化疗不敏感，术后易复发，也是脑胶质瘤患者预后差的一个主要原因.因此急需找到更为安全有效的治疗手段，寻求从根本上诱导胶质瘤细胞凋亡，抑制其恶性增殖与转移的可能性.

NF-κB（nuclear transcription factor，核转录因子）是Sen等［1］1986年从B淋巴细胞中提取的一种重要的转录因子，广泛存在于多种细胞中，能够特异性结合细胞内多种基因的启动子特定序列位点，促进基因转录与蛋白表达.NF-κB信号通路包括NF-κB家族蛋白、NF-κB抑制蛋白以及IκB激酶复合物［2］.正常状态下NF-κB以非活化的复合物形式与IκB结合存在于胞质中，当受到外界刺激时，IκB蛋白分子经磷酸化降解，激活NF-κB入核参与抗凋亡基因的激活，从而促进细胞的增殖［3］.

NF-κB是细胞内信号传导的枢纽，参与细胞增殖与凋亡等多种生理和病理过程的调控，在多种恶性肿瘤如胰腺癌［4］、乳腺癌［5］、黑色素瘤［6］、脑胶质瘤［7］中都有较高的表达.近年来大量研究表明NF-κB信号通路可以通过调节胶质瘤细胞增殖、凋亡等相关因子的转录而介导肿瘤的发生与发展，本文就NF-κB信号通路与脑胶质瘤细胞凋亡之间的关系作一综述.

1　NF-κB家族的相关蛋白及作用

到目前为止，在哺乳类动物的细胞中共发现了五种NF-κB的亚单位成员:RelA（p65）、RelB、C-Rel、NF-κB1（p50/p105）与NF-κB2（p52/p100）.NF-κB的每个成员N端都含有约300个氨基酸残基共同构成的Rel同源域.此结构域中包含二聚化域、DNA结合域与核定位信号域，主要作用为介导Rel与DNA的特异性结合，促使二聚体的形成.其中p52与p50蛋白分别是由p100与p105蛋白水解生成，它们含有特殊锚蛋白序列，可以识别靶基因的特异性结合位点，从而发挥调控靶基因表达的作用.C-Rel、RelB和p65的羧基末端含有一个转录激活域，受到外界刺激时，该区域可以和靶基因上的特异性结合位点结合，促进靶基因的转录.NF-κB的各亚单位成员组成同源或异源的二聚体，其中以p50和p65组成的二聚体最为常见，p65亚单位的主要作用是促进基因转录的起始，在静息状态下IκB-α作为抑制蛋白与其结合，以抑制基因的转录［8］.NF-κB抑制蛋白主要有6种: IκB-α、IκB-β、IκB-γ（p105）、IκB-δ（p100）、IκB-ε与Bcl-3.其中IκB-α作为主要的抑制蛋白在机体受到外界刺激时被快速分解，使得NF-κB的二聚体游离出来，在亚单位P65的介导下入核，参与细胞增殖、凋亡等一系列相关基因转录调控［9］.

2　NF-κB信号通路参与胶质瘤细胞凋亡调控的作用机制

NF-κB信号通路参与多种生理以及病理过程的调控，如细胞增殖、细胞凋亡以及血管生成等.研究［10］发现，c-Myc、细胞周期素D1、ICAM-1、Bcl-xL、Bcl-2等多种与细胞凋亡和增殖相关的基因启动子或是增强子上都有NF-κB的结合位点.表明NF-κB被激活后可能促进上述基因的表达，产生细胞增殖、抗凋亡等不同的生物学效应.

NF-κB作为核转录因子，在肿瘤细胞中具有调控多个基因表达的作用，它与肿瘤的生物学行为息息相关.近年来NF-κB信号通路对胶质瘤细胞凋亡与增殖方面的调控已经成为肿瘤领域的研究热点之一.蒋方帅等发现在脑胶质瘤组织中NF-κB高表达，且NF-κB的表达随胶质瘤级别升高而增加.已有研究表明NF-κB在恶性的胶质母细胞瘤组织中构成性活化［11］.此外，Gill等［12］也通过实验证实NF-κB可以影响胶质母细胞瘤细胞的生长.有文献［13］报道，在胶质瘤的手术样本与细胞系中，NF-κB也处于被持续激活状态，而且可以促进胶质瘤细胞的生长与存活.进一步的研究发现，机体内NF-κB被激活后会导致弥散性胶质瘤的扩散与转移［14］.此外，在胶质瘤细胞对于放疗的敏感性以及致死损伤的修复方面，NF-κB也具有一定的调控作用［15］.通过调控NF-κB信号途径影响胶质瘤细胞凋亡机制的相关报道很多，有研究表明PS-341（蛋白酶抑制剂）通过下调NF-κB的表达阻碍NF-κB信号通路，从而抑制胶质瘤细胞增殖，诱导其凋亡［16］，同样的2-ME（2-甲氧雌二醇），它作为一种雌激素的衍生物也可以通过干扰NF-κB信号通路的传递降低核转录因子NF-κB的转录活性以及其与DNA的结合活性，从而诱导细胞凋亡的发生［17］.有研究发现，MG-132（一种NF-κB抑制剂）可以增强TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）对Caspase-3的激活效应，由此我们推测NF-κB信号通路对胶质瘤细胞凋亡的调控是通过上调FLIP基因的表达，干扰caspase级联反应来发挥效应的［18］.与之相反的，将人的胶质母细胞系用脂多糖或是硫酸铝预处理后，NF-κB途径被激活，致使胶质瘤细胞大量增殖［19］.此外，神经胶质细胞成熟因子［20］、TNF-α［21］以及化疗与放疗［22］等因素的刺激都会导致胶质瘤细胞中的NF-κB途径被激活，从而发挥调控细胞增殖的作用.

3　针对NF-κB信号途径的治疗策略

随着研究的深入，人们逐渐认识到NF-κB信号途径不仅与机体慢性炎症、细胞生长等生理和病理过程相关，它还可以通过影响肿瘤细胞的凋亡参与癌症的发生与发展.近年来，越来越多的文献报道很多抗炎药物具有抗癌的活性，同时还可抑制NF-κB信号途径.目前，多种IKKβ抑制剂已被应用于动物模型干预治疗以及细胞培养中，因为这些抑制剂不仅具有抗炎的能力，还可降低肿瘤细胞的增殖能力，增强对放化疗药物的敏感性，有望成为新的抗肿瘤药物.

通常情况下，抑制NF-κB靶基因的表达可以减少致敏反应的产生，如Bcl-2与IAP表达减少可以增加放化疗药物的敏感性，即通过抑制NF-κB的活化可以加速胶质瘤细胞的死亡［23］.近年来的研究发现，蛋白酶体抑制剂与其他化合物可以间接抑制NF-κB活化.PS-341（蛋白酶体抑制剂的一种）可以选择性地抑制蛋白酶体26S，从而遏制多种调节蛋白泛素化蛋白酶体的降解.而这些蛋白可以使IκB受损，进而导致NF-κB失活.目前，临床上正在试验一些新型的IKK抑制剂，希望可以通过抑制NF-κB信号途径来抑制癌症的发展.这些新型抑制剂的安全性和有效性一旦得到证实，将会为癌症患者带来新的曙光.

4　展望

作为一种核转录因子，NF-κB具有多向性的转录调节功能，可以通过与转录因子的协同作用发挥重要的生理作用，而这个过程与机体肿瘤的发生发展息息相关.越来越多的研究也表明，NF-κB信号途径的活化在胶质瘤的发生发展过程中起到十分重要的作用.虽然有许多信号途径可以降低NF-κB途径的活化，但是关于这些信号途径和胶质瘤之间的相关性研究却鲜有报道.NF-κB信号途径调控肿瘤细胞的凋亡、增殖与转移等生理与病理过程已经成为研究的热点，研究NF-κB信号转导途径对临床上胶质瘤的治疗具有十分重要的意义.如何在不影响机体正常基因转录的前提下，阻碍NF-κB对胶质瘤细胞的抗凋亡调控作用，这是一个急需攻克的难点，也是今后研究的重点.

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