高尿酸血症与冠心病



高尿酸血症与冠心病

何青唐国栋

100730北京医院心内科

【关键词】高尿酸血症；冠心病

Hyperuricemia and coronary heart diseaseHeQing，TangGuodong

DepartmentofCardiology，BeijingHospital，100730Beijing，China

【Key words】Hyperuricemia;Coronary heart disease

自Gertlerl等[1]于上世纪五十年代初提出尿酸与冠状动脉粥样硬化性疾病相关以来，大量流行病学和临床研究对该观点进行了论证。60多年过去了，高尿酸血症和心血管疾病之间的关系仍存在争议。一方面尿酸被认为是一种抗氧化剂，另一方面高尿酸血症又常与代谢综合征、高血压、冠心病等密切相关。心血管疾病患者血尿酸升高是反映机体对抗氧化应激的一种代偿性机制，还是在心血管疾病发病机制中有直接作用，仍不清楚。尽管近年来有流行病学研究提示高尿酸血症是心血管疾病的危险因素，并与心血管疾病的发生与发展有着密切关系，但高尿酸血症与冠心病的具体关系，如高尿酸血症是不是冠心病的独立危险因素，高尿酸血症是否与冠心病的预后有关，治疗高尿酸血症能否降低心血管事件，目前尚无定论。

芝加哥心脏研究是探索高尿酸血症与冠心病相关性的一个代表性研究。1979年[2]发表了初步结果：共24 997例受试者入选，年龄18～64岁。研究分析了尿酸水平和异常心电图的相关性；还对血尿酸水平和5年的全因死亡、心血管死亡和冠心病死亡的关系进行了探讨。结果提示在45～64岁男性白人中，血尿酸水平不是独立的冠心病危险因素，其异常心电图和冠心病的发生与其他因素导致血尿酸升高相关，这些因素包括高血压、使用利尿剂和体重因素等。但是在45～64岁的白人女性，血尿酸水平和异常心电图、全因死亡呈正相关。因而推测在女性尿酸是冠心病的独立危险因素。此后于1989年又发表了相关的芝加哥心脏研究，共纳入年龄35～64岁的女性6 797例，男性7 835例，平均随访11.5年，探讨血尿酸与全因死亡、心血管死亡和癌症的关系。在调整多种危险因素后，提示基线的尿酸水平与女性的全因死亡发生明显相关。而在男性则不明显。根据年龄将受试者分为35～44岁，45～54岁和55～64岁3个组，年龄最高组冠心病死亡与血尿酸水平相关，与年轻组相比差异具有统计学意义，在调整其他危险因素后这种相关依然存在。因此芝加哥心脏研究提示女性血尿酸水平与全因死亡相关，随着年龄的增加，冠心病死亡率明显增加[3]。

美国第一次全国健康和营养调查(NHANES Ⅰ)[4]入选5 421例受试者，平均随访观察13.5年，结果发现在女性人群血尿酸水平是全因死亡和缺血性心脏病死亡的独立预测因子，与血压、体重等因素无关。血尿酸水平每升高59.5 mmol/L(1 mg/dl)，缺血性心脏病的死亡率会增加1.48倍(95%CI：1.3～1.7)，而且血尿酸水平≥416.5 mmol/L(7 mg/dl)的女性与血尿酸<238 mmol/L(4 mg/dl)的女性相比缺血性心脏病的死亡率增加4.8倍(95%CI：1.9～12.0)。而在男性受试者则没有发现上述关系。Fang和Alderman[5]对NHANES人群再次进行随访，并于2000年在JAMA上发表了研究结果。该研究随访了5 926例年龄在25～74岁的受试者，将缺血性心脏病死亡、总的心血管疾病死亡和全因死亡作为观察终点，同时将血尿酸水平进行四等分位法分析。结果提示，在平均16.4年的随访期内，共有1 593例受试者死亡，其中心血管疾病死亡731例(占45.9%)，不论男女性别，也不论黑白人种，血尿酸水平升高与心血管病死亡呈正相关，血尿酸水平最高四分位数组(>416 mmol/L)与最低四分位数(<321 mmol/L)相比，男性缺血性心脏病死亡的风险比是1.77(95%CI：1.08～3.98)，女性是3.00(95%CI：1.45～6.28)。Cox回归分析结果显示，在调整了年龄、种族、体重指数、吸烟、饮酒、胆固醇水平、高血压和糖尿病病史以及利尿剂使用等因素后，血尿酸水平每增加59.5 mmol/L(1 mg/dl)，心血管死亡和缺血性心脏病死亡都会增加，在男性风险比分别为1.09(95%CI：1.02～1.18)和1.17(95%CI：1.06～1.28)，在女性风险比分别为1.26(95%CI：1.16～1.36)和1.30(95%CI：1.17～1.45)。以上两项研究提示血尿酸水平升高和心血管疾病相关，并且似乎在女性更加。

2002年Bickel等[6]报道了1 017例经冠状动脉造影证实的冠心病研究，患者平均随访2.2年。将血尿酸水平最低四分位<5.1 mg/dl(303 mmol/L)和最高四分位>7.1 mg/dl(433 mmol/L)比较，其死亡率增加了5倍，从3.4%增加到17.1%。经年龄、性别等的校正后，可见随着尿酸水平的增高，冠心病患者死亡率增加，女性风险比HR为1.30(95%CI：1.14～1.49，P≤0.001)；男性HR为1.39(95%CI：1.21～1.59，P≤0.001)。经多因素回归分析，尿酸水平的升高和冠心病患者总死亡率独立、明显相关。因而研究结果提示，尿酸水平是冠心病死亡率的独立预测因子。

2006年Krishnan发表了著名的多重危险因素干预研究(MRFIT)，旨在探讨高尿酸血症和痛风是否是急性心肌梗死的危险因素，并且是否独立于肾功能、利尿剂、代谢综合征和其他已经明确的冠心病危险因素。共有12 866例男性受试者参与该研究，随访观察6.5年，结果发现痛风组有118例急性心肌梗死发生，发病率为10.5%，而非痛风组有990例急性心肌梗死发生，发病率为8.43%，两组比较有显著性差异(P=0.018)，通过多变量回归模型进行分析，高尿酸血症是急性心肌梗死的独立危险因素，OR值为1.11(95%CI：1.08～1.15，P<0.001),再将上述危险因素作为协变量的多变量回归分析中，痛风仍为急性心肌梗死的危险因素，OR值1.26(95%CI：1.14～1.40，P<0.001)。该试验得出结论：高尿酸血症是急性心肌梗死的独立危险因素，而痛风者有更高的急性心肌梗死风险，而且这种关联独立于肾功能、代谢综合征、利尿剂和其他冠心病危险因素。

2008年发表的VHMPP研究观察澳大利亚男性和绝经后女性高尿酸血症与冠心病、慢性心力衰竭和脑卒中死亡之间的关系。男性组共入选83 683例受试者，平均年龄41.6岁，随访13.6年，结果显示高尿酸血症与慢性心力衰竭和脑卒中死亡率相关，而与急性、亚急性和慢性冠心病死亡无关。女性组入选28 613例平均年龄62.3岁的绝经后妇女，随访15.2年，结果发现高尿酸血症是各种类型的冠心病、慢性心力衰竭和脑卒中死亡的危险因素[7]。

PIUMA研究历时12年，探讨了原发性高血压患者的血尿酸水平和心血管疾病风险的关系。1 702例经筛查无心血管疾病、肾脏疾病及肿瘤等重要疾病且未接受治疗的原发性高血压患者入选本项研究，根据血尿酸水平四分位数分为4组，观察终点包括总的心血管事件、致死性心血管事件和全因死亡，平均随访4年，结果显示尿酸水平和事件发生率在不同性别均呈J型，在校正了年龄、性别、糖尿病、血脂、血肌酐、利尿剂等大量混杂因素后，最高四分位尿酸水平者心血管事件风险的增加和第二四分位者相比，总心血管事件RR为1.73(95%CI:1.01～3.00)。该研究结论是在未经治疗的原发性高血压患者血尿酸水平的增高是心血管疾病和全因死亡的强有力的危险因素[8]。

以上诸项研究涉及美国、欧洲的不同地区和人群，均为较大规模、长期的观察。其研究设计和观察的项目不尽相同，总的结果提示高尿酸血症和心血管事件相关，但有些研究提示风险比较弱，有些和性别相关。中国和亚太地区人群冠心病发病率相比欧美地区要低，高尿酸血症与心血管疾病关系的研究也有数项研究。

2001年发表的Syst-China研究探讨中国老年单纯收缩期高血压患者(年龄≥60岁，收缩压≥160 mmHg且舒张压<95 mmHg)血清肌酐、尿酸与全因死亡和心血管疾病的关系。共有2 394例患者入选该试验，中位随访期3年，在校正了性别、年龄、药物治疗及其他协变量后，血尿酸水平与心血管病死亡和卒中显著且独立相关，血尿酸水平升高50 mmol/L引起心血管病死亡的相对风险比为1.14(95%CI：1.02～1.27，P=0.02)，卒中的相对风险比为1.34(95%CI：1.14～1.57，P<0.001)，该试验结论认为血清尿酸水平是中国老年单纯收缩期高血压患者心血管死亡的独立危险因素[9]。

2009年发表的中国队列研究选取台湾地区41 879例男性和48 514例女性受试者，年龄在35岁以上，随访8.2年，观察尿酸水平与全因死亡、心血管疾病、缺血性卒中、充血性心力衰竭、高血压和冠心病的关系，结果提示在调整年龄、性别、体重指数、胆固醇、甘油三酯、糖尿病、高血压、吸烟和酗酒等危险因素后，高尿酸血症组(血尿酸>7 mg/dl)全因死亡的风险比是1.16(P<0.001)，心血管疾病的风险比是1.39(P<0.001)，因此得出了血尿酸每增加1 mg/dl，全因死亡及心血管事件增加8%～13%的结论。

我们对北京医院临床资料进行了回顾性分析(结果尚未发表)：5 125例进行了冠状动脉造影的患者，明确冠心病者3 473例，血尿酸水平(348.46±95.10)mmol/L；非冠心病者1 652例，血尿酸水平(352.82±96.66)mmol/L(P<0.001)；高尿酸血症患者冠状动脉造影阳性率(71.6%)高于非高尿酸血症患者(66.6%)(P<0.01)；本研究中冠心病患者高尿酸血症的比例(25.3%)高于非冠心病者中高尿酸血症的比例(21.1%)，P<0.001；经Logistic回归分析，调整了传统冠心病危险因素后，男性高尿酸血症与冠心病不独立相关(OR：1.030，95%CI：0.838～1.265，P=0.779)；但在女性高尿酸血症与冠心病独立相关(OR：1.344，95%CI：1.030～1.753，P=0.029)。去除血肌酐与血尿酸相互影响因素，老年男性，高尿酸血症与冠心病不相关(OR：1.707，95%CI：0.873～3.339，P=0.118)，而老年女性高尿酸血症与冠心病独立相关(OR：2.468，95%CI：1.060～5.749，P=0.036)；本研究结果提示，冠心病患者血尿酸水平高于非冠心病患者；高尿酸血症患者中冠心病的比例高；去除血肌酐与血尿酸相互影响因素，老年女性高尿酸血症与冠心病独立相关，而老年男性此相关性不明显。

但是，并非所有试验结果都支持高尿酸血症是冠心病的独立危险因素，著名的Framingham研究中也观察血清尿酸与冠心病发病率、死亡率及全因死亡的关系。该研究共入选6 763例受试者，平均年龄47岁，在总计117 637人·年的随访期内，共出现617例冠心病事件，429例心血管死亡和1 460例全因死亡，在男性受试者中，调整年龄因素后，血尿酸水平的升高与事件发生无相关；而在女性，尿酸水平升高是冠心病发病(P=0.002)、心血管疾病死亡(P=0.009)和全因死亡(P=0.03)的预测因子。但是在进一步调整了冠心病的其他危险因素后，血尿酸水平则与冠心病的发病、死亡及全因死亡无关联。

Kim等[10]在2010年发表了一篇荟萃分析，纳入了2009年以前所有关于血尿酸水平与冠心病发病率、死亡率之间关系的队列研究，共有26项研究符合标准，共计402 997例成年受试者。研究发现，在调整过其他危险因素后，高尿酸血症者与血尿酸正常者相比，冠心病发病的相对风险为1.09(95%CI：1.03～1.16)，冠心病死亡的相对风险为1.16(95%CI：1.01～1.30)，血尿酸水平每升高1 mg/dl，冠心病死亡风险增加16%(95%CI：1.05～1.19)，但亚组分析显示这种联系仅存在于女性患者，在男性患者的尚未到达统计学差异。因此该研究提示高尿酸血症增加了冠心病事件的风险，而且是独立于其他传统的冠心病危险因素，尤其是对于女性患者。

2013年新发表的一篇荟萃分析将基线尿酸水平与冠心病死亡率及全因死亡之间的关系进行了分析，作者检索了2013年4月以前发表在Pubmed和Embase两个数据库中研究尿酸水平与心血管死亡或全因死亡相关性的前瞻性研究，总共有11项研究共有172 123例患者纳入统计，结果发现血尿酸水平升高增加全因死亡风险(RR：1.24；95%CI：1.09～1.42)和心血管死亡风险(RR：1.37；95%CI：1.19～1.57)，亚组分析显示男性高尿酸血症显著增加全因死亡(RR：1.23；95%CI：1.08～1.42)，但是在女性未达到统计学差异(RR：1.05；95%CI：0.79～1.39)，但是女性高尿酸血症显著增加了冠心病死亡(RR：1.35；95%CI：1.06～1.72)。因此该荟萃分析结论认为，基础血尿酸水平升高是未来冠心病死亡风险升高的独立危险因素，同时是男性全因死亡风险增加的独立危险因素，但在女性人群高尿酸血症能否增加全因死亡风险尚无定论。另外有三项研究提示低尿酸水平与高病死率相关，但由于这三项研究的高度异质性，在统计分析时并没有纳入[11]。

高尿酸血症导致冠心病的具体机制目前并不十分明确，可能的相关机制包括：(1)尿酸是一种水溶性物质，物理溶解度较低，高尿酸血症时尿酸盐结晶在血中容易被析出而沉积于动脉管壁，直接损伤血管内膜及内皮功能，抑制一氧化氮的产生，减弱了乙酰胆碱诱导的血管舒张作用。(2)尿酸通过嘌呤代谢途径激活血小板，促进血小板黏附聚集，促使血小板血栓形成，增加冠状动脉内血栓的可能。(3)尿酸常被认为是一种抗氧化剂，它可通过代偿性的增高来增强抗氧化能力以清除自由基对心血管系统的损害，但在其他因素的作用下形成粥样斑块时，尿酸的抗氧化能力就会转变成超氧化作用，产生自由基、扩大脂质体和低密度脂蛋白胆固醇的氧化作用，促进低密度脂蛋白的氧化和脂质过氧化，氧化后的低密度脂蛋白胆固醇对内皮细胞有毒性作用，促进血管平滑肌细胞凋亡，进一步造成血管局部炎症反应，参与动脉硬化和血栓形成，从而加速血管损伤，尿酸发挥抗氧化作用还是促氧化作用可能依赖于细胞的环境。(4)尿酸参与炎性反应，而炎性反应在动脉粥样硬化过程中起关键作用。体外实验显示尿酸通过激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号分子ERK p44/42和p38，以及核转录因子(NF-κB)，增加环氧化酶-1(COX-1)的mRNA表达来激活血管平滑肌细胞单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等一系列炎症因子，共同参与血管炎症反应，在动脉粥样硬化发生过程中发挥重要作用，抑制P38MAPK或COX-1等任一个都能显著抑制尿酸诱导的MCP-1的产生，抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸也能抑制尿酸诱导的MCP-1的产生；另外尿酸可上调培养的人血管细胞(血管平滑肌细胞和内皮细胞)C反应蛋白(CRP)的表达，因而尿酸具有促炎症作用和促动脉粥样硬化样作用。(5)高尿酸血症能刺激血管平滑肌细胞增殖，尿酸通过细胞表面有机阴离子通道进入血管平滑肌细胞后，在环氧化酶-2(COX-2)、血管紧张素II、血小板源性生长因子(PDGF-A)以及PDGF-mRNA受体表达上调的诱导下激活特殊的有丝分裂原蛋白激酶(ERK 1/2)，从而刺激血管平滑肌细胞增殖，诱发内皮细胞功能异常而使血循环中的内皮素增高，进一步诱发和加重冠心病的发生。(6)与胰岛素抵抗并存，导致高血压、高胰岛素血症及脂质代谢紊乱，增加生长激素的作用，促进血管壁细胞增生、心肌肥厚和动脉粥样硬化斑块形成。

综上所述，多个临床试验证实高尿酸血症与冠心病发病和死亡密切相关，但也有临床试验得到了相反的结论。因此，高尿酸血症与冠心病关系密切，但能否作为其发病和预后的独立危险因素尚需要进一步的研究来证实。

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(本文编辑：周白瑜)

(收稿日期:2016-02-01)

Corresponding author:He Qing，Email：heqingli2001@126.com

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.001

通讯作者：何青，Email：heqingli2001@126.com

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