非酮症高血糖性舞蹈症发病机制研究进展

石 鑫，台立稳



非酮症高血糖性舞蹈症发病机制研究进展

石 鑫，台立稳

[摘要]从神经解剖学、病理生理学、影像学及组织病理学方面探讨非酮症高血糖性舞蹈症的发病机制。回顾性分析国内外文献报道的非酮症高血糖性舞蹈症患者临床资料。该病发病机制尚未明确，已知有多方面因素参与发病。非酮症高血糖性舞蹈症多发于有高血糖的亚洲女性，伴随头颅MRI基底节区T1可逆性的高信号，预后良好。

[关键词]舞蹈病；非酮症；高血糖；糖尿病

[作者单位]050000河北石家庄，河北省儿童医院神经内科(石鑫)；050000河北石家庄，河北医科大学第二医院神经内科(台立稳)

偏身舞蹈症可由脑血管病、代谢性疾病、颅内占位、神经变性疾病、免疫性疾病、中毒及遗传性疾病引起[1]。非酮症高血糖性舞蹈症(non-ketotic hyperglycemic chorea-ballism，NKHCB)是已被认为以非酮症性高血糖、偏身舞蹈症及头颅MRI基底节区T1高信号为特点的综合征。其舞蹈症状主要表现为头面部及肢体的连续、粗大、不规则的不自主运动[2-3]，情绪激动时加重，入睡后消失。但NKHCB的具体发病病因、机制尚不明确[4]。作者结合国内外文献资料探讨NKHCB的发病机制。

1　流行病学

Oh等[5]对具有详细临床信息和影像学检查结果的53例进行分析，发现NKHCB患者平均年龄71.1 (22～92)岁，除1例22岁的胰岛素依赖型糖尿病女性外，剩余患者年龄均超过40岁，且48例(91%)是亚洲人。Lee等[6]分析亚洲25例舞蹈症伴严重的高血糖患者中，含23例NKHCB患者，平均年龄77.4 (56～90)岁，25例中16例(69%)女性，患糖尿病的平均时间是8.1(0～30)年。就目前研究，NKHCB女性发病率往往比男性高，在亚洲合并糖尿病的老年人更常见[7]。

2　发病机制

2.1神经解剖学 不自主运动主要源于锥体外系病变。锥体外系统有调节上、下运动神经元的运动功能，锥体外系由新纹状体(尾状核、壳核)、苍白球、丘脑底核、红核及黑质组成，共同组成多条神经通路并充当皮质反馈回路，新的皮质信号可从通路经新纹状体、苍白球、丘脑回皮质完成运动功能调节。大脑皮质兴奋传入新纹状体，新纹状体抑制苍白球，减少苍白球对丘脑抑制，丘脑功能释放；同时，需黑质、丘脑底核核团同时调节。在休息时，新纹状体神经元抑制，苍白球活跃，从而抑制丘脑。在运动之前和期间，纹状体活跃，抑制苍白球，允许更多的兴奋传达丘脑和皮质[8]。当纹状体或丘脑底核病变时，对丘脑抑制作用减弱，产生舞蹈症状。

2.2病理生理学 锥体外系各通路中的核团以神经递质传递神经元间正常活动，纹状体释放γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)至丘脑，并通过各递质协调，抑制皮质运动区兴奋性，产生抑制运动效果；黑质神经元释放多巴胺(dopamine，DA)至新纹状体，通过调节新纹状体神经元功能，提高皮质运动区兴奋性。壳核是在NKHCB患者中最频繁受影响的位置，也是一个常见的伴随动脉粥样硬化的糖尿病患者的梗死点。高血糖使血液黏度增高，脑细胞水肿，组织缺血并导致不完全梗死[9]；也可刺激血管病变，出现血管炎症，动脉壁增厚，血管闭塞。脑组织代谢低氧，三羧酸循环受抑制，脑组织能量供应不足，由GABA为能量来源，GABA过度消耗或产生不足，体内DA和GABA动态失衡[10]。DA过度活跃，造成始动易化，肌张力减低，动作增加，肢体出现舞蹈样运动。NKHCB大多发生在老年女性患者，可能是与绝经后雌激素引起GABA或DA受体的改变有关[11]。但多数NKHCB患者为单侧症状，仅用递质代谢异常不能解释。Branca等[12]发现非酮症高血糖性舞蹈症患者严重程度与血糖高低相关，与渗透无关。同时影像学和临床表现具有疾病典型诊断意义者，也有极个别的患者血糖不高。低血糖者、血糖控制正常者合并舞蹈症病例也有报道[6]。Oh 等[5]对53例进行分析，认为控制欠佳的血糖可以引起脑血管栓塞及脑血流减慢，非酮症高血糖和血管功能不足的协同效应导致纹状体的不完全性功能障碍。Pisani等[13]发现NKHCB患者，实验室检查示棘红细胞在外周血细胞的比例显著增高，认为高血糖导致外周血红细胞代谢紊乱形成棘红细胞和纹状体的抗原交叉反应，并参与舞蹈病发病。Battisti 等[1]发现自身免疫性炎性反应参与NKHCB，该类患者患病前曾有过感染史，脑脊液发现IgG水平增高，IgG合成指数及24 h鞘内合成率增高。Wang等[14]报道的病例中，也发现脑脊液蛋白及IgG升高，中枢神经系统感染所致炎性病变可能参与发病。以上均提示NKHCB不可能是单一原因导致。

2.3影像学 NKHCB有较为特异性的影像学表现，头颅CT基底节区高密度或密度不均病灶，MRI基底节区T1高信号，且随着病情好转高信号病变逐渐消失或减弱。该病在影像学的表现有斑点出血、局部缺血、钙化、离子沉积、沃勒变性、髓鞘溶解、胶质细胞增生几类假说。影像学有时不明显，可能原因是基底节区、丘脑底核微小病变，纹状体到丘脑底核的联系纤维的可逆性表现。

NKHCB急性发病、CT像是纹状体高密度；MRI表现T1高信号、T2低或等信号，短时间内T1高信号消失。MRI基底节区T1加权像高信号，且随疾病症状好转而逐渐消失，提示该病变钙化可能性相对较小；但在NKHCB病例的尸检中可见钙化灶。头颅CT高密度(CT值40～50 HU)可提示出血。而头颅CT高密度与常规血肿不同，病灶斑片状，无占位效应，周围脑组织无受损，让人们对出血也持有怀疑态度。Mestre等[15]认为控制欠佳的高血糖导致血脑屏障功能障碍，红细胞经血管壁从毛细血管内漏出，形成斑点状出血，故与常规脑出血影像不同。

部分病例磁敏感加权成像显示双侧壳核未见低信号。Mittal[16]报道1例NKHCB，磁敏感加权成像显示豆状核呈高信号，认为MRIT1高信号不是出血而可能是基底节区缺血所致，缺血同时促使星形细胞反应性肥大及矿物质沉积。Shan等[17]也得到同Mittal[16]相似的结论。单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)/ PET已被用于研究NKHCB患者发病机制。Oh等[5]对NKHCB患者SPECT分析发现，4例病变基底节区存在高灌注(6～20 d)，4例存在低灌注(8 d至4个月)；并对4例高灌注中的3例进行随访复查，高灌注在后期转变为低灌注。Tan等[11]对PET研究发现，发病早期患者病灶侧基底节糖处于高代谢状态，后期糖代谢则较对侧显著减低。可以推测出早期病变区存在短暂性脑血流量增加，后期可能由神经代谢紊乱、高血糖状态、血管功能受损等原因引起灌注不足。

MRI波谱观察脑内代谢状况发现主要存在于神经元内N-乙酰天门冬氨酸(N-aetyl aspartate，NAA)峰值降低，而肌酸(creatine，Cr)峰值上升，NAA/Cr下降，提示神经元结构受到损坏，功能异常；胆碱化合物(choline containing compounds，Cho)上升，Cho/ Cr比值上升，提示神经胶质增生[17-18]；乳酸上升、肌醇上升提示山梨醇通路存在功能损害。脂类波峰升高是由于磷脂酰肌醇的分解成花生四烯酸和游离脂肪酸，这同时也说明存在脱髓鞘病变[17]。Nagai等[19]也认为T1高信号与脱髓鞘有关，因为糖尿病患者周围神经都存在一定程度髓鞘损害，壳核处可能混合着髓鞘结合水与轴突游离水使T1加权像改变。同时，有动物实验发现，短暂的大脑中动脉闭塞随后的再灌注导致延迟性缺血性改变表现为基底节病变的MRIT1加权像高信号。长期氧化应激后轻度缺血可能导致反应性星形胶质细胞的线粒体内顺磁性物质沉积，使MRIT1加权像时间缩短，呈高信号[20]。

2.4组织病理学 在一些病理学研究中[5]，纹状体区域常见的改变是选择性神经元丢失，胶质细胞增生，并反应性星形胶质细胞增生，少见到出血报道。Ohara等[21]对1例高血糖并偏身舞蹈症尸检发现，壳核病理组织检查含新发梗死并饲肥星形细胞(急性损伤时出现的肿胀的反应性星形胶质细胞)，饲肥星形细胞胞质内的蛋白质水化层可能就是导致壳核T1高信号的原因。Nath等[22]对1例尸检发现，病变处存在新近梗死及局灶性微出血，同时伴有矿物质沉积。

3　鉴别诊断

明确NKHCB前，应除外药物中毒、肝豆状核变性、甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、棘红细胞增多症、遗传病一些临床表现类似相关疾病。完善相关检查，如电解质、血糖、血浆渗透压、血酮体、风湿免疫指标、类风湿因子、甲状腺功能、血清铜和铜蓝蛋白、血涂片。

4　治疗及预后

临床上以控制血糖为该病的最主要手段，临床症状通常可随着血糖控制而好转或消失。此外，临床上对严重的舞蹈症状，常加用多巴胺受体拮抗剂，如氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静、地西泮。根据患者病情采取个体化治疗方案，大部分NKHCB患者预后良好。

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Progress on pathogenesis of non-ketotic hyperglycem ic chorea-ballism

SHIXin1，TAILiwen2
(1.Department of Neurology，Children's Hospital of Hebei Province，Shijiazhuang Hebei050000，China；2.Department of Neurology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang Hebei050000，China)

[Abstract]From neuroanatomy，pathophysiology，imageology and histopathology perspective，pathogenesis of non-ketotic hyperglycemic chorea-ballism is explored.Clinical data from literatures of non-ketotic hyperglycemic chorea-ballism are analyzed retrospectively.The disease mechanisms are not yet clear.It is known that there aremany factors involved in the pathogenesis.Non-ketotic hyperglycemic chorea-ballism mainly affects Asian women with hyperglycemia.MRI T1 shows reversible high signals in basal ganglia region.The prognosis of this condition is good.

[Key words]Chorea；Non-ketotic；Hyperglycemia；Diabetesmellitus

(收稿日期:2015-12-18 本文编辑:冯 博)

doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2016.01.014

[中图分类号]R742.2；R587.1

[文献标志码]A

[文章编号]2095-3097(2016)01-0052-03