Th17细胞在心血管疾病发病机制中的研究进展

王超　黄红光　任赞

421001 衡阳，南华大学(王超、任赞)；长沙市中心医院心内科(黄红光)



·综述·

Th17细胞在心血管疾病发病机制中的研究进展

王超黄红光任赞

421001 衡阳，南华大学(王超、任赞)；长沙市中心医院心内科(黄红光)

【摘要】心血管疾病的发生发展与炎症和免疫密切相关。辅助T细胞17(Th17)是初始CD4+T细胞在不同的细胞因子作用下分化而成的，在炎症、自身免疫、过敏、肿瘤和心血管疾病等多种疾病中发挥着重要作用。Th17细胞分泌许多细胞因子介导炎性反应的发生发展，从而参与心血管疾病(动脉粥样硬化、高血压病、急性冠脉综合征和心力衰竭等)的发病机制。本文对Th17细胞在心血管疾病发病机制中的研究进展进行综述，以期为心血管疾病发病机制的探讨提供新的见解。

【关键词】心血管疾病；炎症；免疫；Th17细胞

Fund program：Medical and Health Research Program of Human Province (B2007173)

辅助T细胞17(T helper 17 cells,Th17)是近年来新发现的一种CD4+T细胞亚群，在炎症性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤中起着重要的调节作用[1]。最近的一些研究表明，Th17细胞在冠状动脉粥样硬化、急性冠脉综合征等心血管疾病中也发挥着作用。本文对Th17细胞在心血管疾病发病机制中的研究进展进行综述。

1Th17细胞的概述

1.1分化

Th17细胞的发现源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎以及胶原蛋白诱导性关节炎的研究[2]。Th17细胞属于辅助性CD4+T细胞，具有与Th1及Th2不同的独立分化途径，由初始CD4+T细胞经过转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、白介素-1(interleukin-1,IL-1)和IL-6诱导分化成熟[3]。Th17细胞分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-23、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、粒细胞集落刺激生物因子(Granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)等细胞因子，其中IL-17为主要效应因子[4]。

1.2生物学作用

Th17细胞是CD4+T细胞亚群，通过促进表皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌促炎因子和趋化因子，在感染、肿瘤、自身免疫病等多种疾病的病理生理过程中起着重要的作用[1]。IL-17作为Th17细胞分泌的主要促炎因子，通过诱导炎症介质、趋化因子等导致组织器官的炎性损伤。在IL-17的刺激下，人成纤维细胞表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，促进T细胞增殖；内皮细胞、上皮细胞及成纤维细胞等释放IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)和金属蛋白酶-1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)等细胞因子，介导炎症反应。IL-17还可通过上调趋化因子如趋化因子配体1[chemokine (C-X-C Motif) ligand 1, CXCL1]、CXCL5、CXCL6、CXCL8的表达，促进血管内皮细胞的移行，进而促进肿瘤的生长[5]。

最新研究发现，在正常机体内Th17细胞与调节性T细胞保持平衡，一旦这种平衡被打破，就会导致炎症的发生发展，从而参与心血管疾病的发病机制[6]。

2Th17细胞在心血管疾病中的作用

2.1原发性高血压

原发性高血压(essential hypertension, EH)迄今仍是心血管疾病死亡的主要原因之一。近年的研究表明，Th17细胞介导的免疫调节异常促进了EH的炎症反应和靶器官损害。Schiffrin[7]的调查结果显示，Th1、Th2淋巴细胞分泌的IL以及Th17细胞分泌的IL-17在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压发展中发挥了关键作用，IL-17所参与的炎症反应引起血压升高。Madhur等[8]对2型糖尿病患者是否合并高血压的研究发现，合并高血压的患者中血清IL-17水平明显高于血压正常的患者(P<0.05)，并且相关分析显示高血压与血清IL-17水平独立相关(P<0.01)。此外，Th17 细胞诱导的免疫反应在高血压所致的肾损害中起到了重要的作用[9]。刘雪梅等[10]的研究显示，在DOCA-盐敏感性高血压大鼠肾脏中浸润Th17细胞是明显增多的，通过吗替麦考酚酯减少Th17细胞的浸润可以减轻免疫损伤，从而降低大鼠的血压，同时对肾脏有一定的保护作用。

2.2动脉粥样硬化

炎症过程在动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)的发生发展及并发症中起到关键作用，目前研究认为固有免疫应答(巨噬细胞)和适应性免疫应答(CD4+T细胞)均参与动脉粥样硬化的形成。

动物研究中，Smith等[11]通过高脂饮食喂养建立标准动脉粥样硬化小鼠模型，采用流式细胞术检测动脉粥样硬化发生过程中，Th17细胞的比例及IL-17在脾脏中呈现明显上升的趋势，且Th17细胞的比例与动脉粥样硬化的发病程度以及血脂水平具有明显的正相关。同样的，Gao等[12]研究结果显示，与对照组相比，有动脉粥样硬斑块形成的ApoE(-/-)小鼠动脉血管壁的IL-17水平明显升高，并且斑块的大小与Th17细胞数目呈正相关。而IL-17 受体缺失或输入抗IL-17中和性抗体小鼠的AS病变明显减轻，这证实IL-17具有促AS的效应。临床研究中，在分离的人颈动脉粥样斑块中利用逆转录聚合酶链反应(reverse transcription polymerasechain reaction, RT-PCR )可以检测到IL-17A、IL-17E及IL-17F 基因的表达。进一步的研究利用定量RT-PCR和免疫组化方法证实颈动脉粥样斑块中存在IL-17及其调节因子IL -21、IL-23，且IL-17与斑块的易损性有关[13]。

2.3急性冠脉综合征

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)是最常见的和死亡率最高的心血管急症。现已证实炎症反应可以加剧免疫细胞浸润，促进血小板激活黏附、斑块破裂和短暂或持续管腔闭塞，最终导致ACS的形成。

研究表明，ACS患者斑块破裂时T淋巴细胞的激活参与其中，特别是Th17分泌的IL-17可促进动脉粥样硬化形成并能引起斑块破裂。Cheng等[14]研究发现急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者血浆中IL-17浓度增高，IL-17通过激活局部或系统中多种炎性细胞，加剧了斑块的不稳定。同时IL-17抗体可维持AS斑块稳定，其机制是抑制T细胞和巨噬细胞的浸润，增加斑块中的胶原含量[15]。此外，Qing等[16]为了探讨Th17和Treg细胞在ACS患者中失衡的机制，研究急性心肌梗死(AMI)和不稳定型心绞痛(unstable angina, UA)患者与稳定型心绞痛(stable angina pectoris, SA)患者和正常对照组血清中Th17细胞和Treg细胞的数量，结果显示AMI和UA与SA和正常对照组相比，Th17细胞明显增多，Treg细胞明显减少，提示Th17/Treg细胞失衡可能是ACS发生的根本机制。随后，付才华等[17]发现AMI组的Th17细胞比例较稳定型心绞痛组和健康对照组明显升高，AMI组的Th17细胞比例与IL-17浓度也呈正相关(P<0.01)，说明Th17细胞参与AMI的发生发展。

2.4慢性心力衰竭

慢性心力衰竭是由各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征，是导致心脏病患者死亡的重要原因。近年来许多学者致力于心力衰竭与炎症、免疫细胞功能失调、免疫系统激活关系的研究，进一步深化了对心力衰竭发病机制的理解和治疗。

Tang等[18]研究发现Th17细胞的比例随心功能的减低而增高，Th17/CD4+T细胞失衡可能在心力衰竭的发病机理中起重要作用。另外，动物实验显示Th17细胞能诱导心室肥厚和心肌纤维化，导致心室重塑；心肌组织中IL-17大量表达，且随着时间变化而逐渐升高[19]，这意味着Th17细胞可能与慢性心力衰竭后的心室重塑发生有关。Liu等[20]的动物实验发现，IL-17通过骨保护素/核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体(OPG/RANK/RANKL)和基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制因子(MMP/TIMP)系统参与自身免疫性心脏疾病和非自身免疫性心脏疾病引起的心力衰竭心脏重构病理过程，可能是各种心力衰竭心脏重构的共同致病因子。

2.5其他心血管疾病

病毒性心肌炎是由各种病毒感染引起的以心肌局灶性或弥漫性坏死为特征，伴随心肌间质的非特异性急、慢性炎症反应、纤维化或心脏扩张等临床表现的常见疾病[21]。相关研究表明，急性病毒性心肌炎患者Th17细胞功能亢进，血清IL-17水平与B细胞活性呈正相关，发现Th17细胞在急性期辅助B细胞产生抗心肌抗体，加重心肌损伤[22]。Yuan等[21]研究发现病毒性心肌炎患者Th17细胞和Th1细胞的数目，尤其是Th17细胞与健康志愿者相比明显增加(P<0.01)。另外，Nindl等[23]最新试验研究提示干扰素-γ和IL-17共同作用使心肌炎转变为扩张型心肌病。

陈昭喆等[24]采用液氮冷冻法构建大鼠心肌梗死(MI)模型的研究，发现MI后大鼠心肌组织Th17细胞及所分泌的IL-17表达明显增加，并且发生MI后室性心律失常的大鼠血清中Th17的水平明显高于没有发生MI后室性心律失常的大鼠，说明Th17、IL-17表达与MI后室性心律失常的发生密切相关；随后，进一步采用不同浓度的IL-17灌流能引起体外心脏室性心律失常，且室性心律失常发生次数随着IL-17浓度的增加而增多(P<0.05)，经IL-17抗体处理后同等浓度的IL-17引起的室性心律失常较前明显减少(P<0.05)，这说明IL-17的大量表达可能对心肌梗死后室性心律失常折返环的形成有诱导或促进的作用。

综上所述，炎症和自身免疫系统功能紊乱与心血管疾病密切相关。大量的研究结果表明Th17细胞在心血管疾病的致病过程中有至关重要的作用。然而，目前Th17细胞在心血管疾病中的具体机制尚不清楚，这为我们深入探讨其机制提供新视野以及为心血管疾病的诊断、治疗提供了新靶点。

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(本文编辑：周白瑜)

Research progress in the pathogenesis of cardiovascular diseases related to the Th17 cellsWangChao,HuangHongguang,RenZan

SouthChinaUniversity,Hengyang421001,China(WangC,RenZ);DepartmentofCardiology,ChangshaCentralHospital,Changsha410004,China(HuangH)

【Abstract】The development of cardiovascular diseases are closely related to inflammatory and immune responses. Helper T cell 17 (Th17), plays an important role in a variety of inflammatory, autoimmune, allergies, cancer and cardiovascular diseases, is originated from the initial CD4+ T cell induced by different cytokines. Th17 cells secrete many cytokines mediating a number of inflammatory responses, which resulted in the onset of various diseases, including cardiovascular diseases, such as atherosclerosis, hypertension, acute coronary syndrome, and heart failure. We summarized the research progress about Th17 cells in the field of pathogenesis of cardiovascular diseases in order to explore the new insights of the pathogenesis of cardiovascular diseases.

【Key words】Cardiovascular diseases;Inflammation;Immune response；Th17 cell

(收稿日期:2015-06-12)

Corresponding author:Huang Hongguang, Email:huanghongguangcn@aliyun.com

基金项目：湖南省医药卫生科研计划(B2007173)

DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.01.019

通讯作者：黄红光，Email:huanghongguangcn@aliyun.com