血液透析患者抗结核治疗后神经系统不良反应观察

项美娟 桂志红 张小如 廖益飞

血液透析患者抗结核治疗后神经系统不良反应观察

项美娟 桂志红 张小如 廖益飞

血液透析；结核；抗结核药物；不良反应

肺结核目前在全球范围的发病率呈上升趋势，尿毒症患者因T淋巴细胞减少，细胞免疫功能明显低下，结核菌感染率较正常人明显升高。全世界透析患者中肺结核的感染率为5%～25%[1]，NICE指南指出，慢性肾衰患者及透析患者发生结核的相对风险率达10%～25%[2]。结核易于发生在透析开始后不久，有报道大多数患者发生结核病是在开始透析后12个月[3]。慢性肾衰和血液透析均会影响结核药物的代谢和清除，药物副作用发生机会增多。本文回顾分析本院肾内科透析中心出现的9例终末期肾衰维持性透析合并结核病患者，观察其接受抗结核治疗后的神经系统不良反应。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2011年1月—2014年6月，本院肾内科透析中心共收治慢性肾脏病5期血液透析患者237例，其中合并结核病9例，男5例，女4例，年龄42～81岁，平均（55.44±3.79）岁；抗结核治疗前平均干体质量（51.22±7.48）kg；结核病发生于开始血液透析后1个月～1.5年，肺结核7例（其中1例合并淋巴结核、1例合并全身多处骨结核），支气管内膜结核1例，关节结核1例；7例肺结核中2例涂阳，1例复治（20余年前有“肺结核”病史）；支气管内膜结核涂阳，淋巴结核、支气管内膜结核病理结果符合。慢性肾功能衰竭原发病为慢性肾小球肾炎的6例，糖尿病肾病2例，梗阻性肾病1例；所有患者透析频率均为每周3次、每次4h，6例以颈内静脉半永久导管、3例以上肢动静脉内瘘为透析血管通路；常规应用复合维生素B片1次2片，1天3次，口服补充透析所致B族维生素丢失。

1．2 诊断标准 慢性肾脏病5期诊断标准采用国际通用的全球改善肾脏病的预后委员会制定的标准[4]；结核病诊断[5]除依据临床表现外必须具备下列表现1项以上：（1）连续两次以上检出病原菌；（2）病理学证实为结核；（3）不明原因长期发热（＞4周），正规抗菌治疗无效，抗结核治疗后14天出现明显疗效。

1.3 治疗方法 在继续维持性血液透析、复合维生素B片应用，管理贫血、高血压等并发症，治疗原发病及合并症（如糖尿病）等基础上，加用抗结核治疗。初始用药方案：方案一，6例，HRZE四化联合强化化疗：异烟肼0.3g，静滴或口服，1天1次，利福平胶囊0.45g，口服，1天1次，吡嗪酰胺片1.0g，口服，1天1次，乙胺丁醇片0.75g，顿服，1天1次；方案二，1例，异烟肼0.3g，口服，1天1次，利福平胶囊0.45g，口服，1天1次，比嗪酰胺片1.0g，口服，1天1次，莫西沙星片0.4g，口服，1天1次；方案三，2例，1例因有肝功能异常、左氧氟沙星过敏，1例因合并抑郁症长期服用抗抑郁药物，故仅予莫西沙星片0.4g，口服，1 天1次联合乙胺丁醇片0.75g，口服，1天1次。四联联合强化治疗方案中1例患者于用药22天后因出现较严重肝功能损害，改方案三应用。药物顿服，透析当日于透析后给药。方案一、二患者在治疗2个月后停其他药物，继续异烟肼、利福平应用。

1.4 研究方法 回顾性分析本组患者在抗结核治疗中出现神经系统不良反应的例数、时间、临床表现、肌电图改变、应对措施及转归。所有患者在治疗60～100天间均进行了下肢肌电图检查（选取双侧股外侧肌、股内侧肌、胫前肌、腓肠肌、伸指短肌）、神经传导速度检查（双侧股神经、双腓神经、双股外侧皮神经、双腓浅神经）、神经电图和微移电位测定（双胫神经、双腓神经）。用肌电图仪器为丹麦Alpine BioMed ApS公司生产的全功能肌电图/诱发电位仪，产品型号：Keypoint Workstation 22149。

2结果

2.1 临床表现 其中5例患者（方案一4例、方案二1例、方案三1例）在治疗60～100天间出现双下肢麻木、刺痛，其中1例患者（方案一）出现行走障碍，1例患者（方案三）有不安腿表现，下肢麻木、活动障碍重，且有便秘、双眼视力下降、色觉异常，感觉、运动异常平面逐渐上升，后出现呼吸抑制。

2.2 肌电图改变 5例出现神经系统症状患者及1例无神经系统症状患者（方案一）肌电图显示：神经传导速度（NCV）均有减慢，6例下肢神经感觉传导速度（SCV）减慢，4例运动神经传导速度（MCV）减慢；神经电图显示双胫、双腓神经F波出现率下降，肌电图（EMG）检测提示所查肌轻收缩时伴宽大的小力收缩运动单位电位（MUP），部分肌募集反应减弱。提示多发性周围神经受损，慢性脱髓鞘性，部分伴轴索改变。合并行走障碍者另提示脊髓后束受累。症状最重者提示双下肢深感觉通路受累，视觉诱发电位提示双眼闪光视网膜电图（FERG）P6波幅度下降、时间正常。

2.3 应对措施 针对方案一、方案二中出现神经系统不良反应者，均予停异烟肼，方案三患者停乙胺丁醇，加用维生素B6、腺苷钴胺或甲钴胺营养神经治疗。方案一中无症状但有肌电图改变者继续原抗结核方案，但加用了维生素B6及甲钴胺营养神经。

2.4 转 归 方案三中1例症状最重者在出现神经系统症状后13天出现呼吸抑制、死亡，其脑脊液相关检查、颅脑MRI检查未发现颅内感染、急性脑血管意外、格林巴利等其他中枢神经系统疾病明确依据。其余有症状患者经修改抗结核方案、营养神经治疗后神经系统症状均改善，1例患者后因“脑出血”死亡，1例因“严重肺部感染、脓毒血症”死亡，其余6例合并结核终末期肾衰患者均完成了6～12个月抗结核治疗，2例已行肾移植，4例继续维持性血透，病情稳定。

3讨论

维持性血液透析患者多存在高龄、营养不良、合并有其他脏器疾患，且肾功能减退及血液净化均会影响抗结核药物的代谢，故与普通结核病治疗不同，血液透析合并结核感染的治疗有其特殊性。

一线抗结核药物中，易出现神经毒性的药物为异烟肼及乙胺丁醇。临床观察发现，血液透析患者在接受抗结核药物治疗过程中，神经系统不良反应发生率增加。国外报道[6]，在一组16例结核病血液透析患者中，6例出现神经精神系统异常，发生率高达37%，其中有3例出现脑部病变。有研究[7]显示，异烟肼神经毒性发生率在一般人群为1%～2%，而在透析患者中则高达20%。乙胺丁醇在肾功能正常人群中口服给药的80%以上以原形在尿液中被代谢，而在肾功能不全的患者中半衰期可能从4h增加到大约20h[6]，半衰期延长、浓度蓄积可导致不良反应发生率增加。另因尿毒症毒素抑制维生素B6的转换，透析增加维生素B6的清除，因此透析患者神经毒性的发生率增加，故需常规加服维生素B6至1天100mg以减少异烟肼造成的神经毒性[8]。本组患者在初始治疗过程中服用的复合维生素B片中，单片所含维生素B6 0.2mg，日服用剂量远少于100mg。乙胺丁醇的神经副作用较异烟肼小，但也可引起球后视神经炎、混合性感觉神经病变或显著的感觉神经病变。乙胺丁醇的常见副作用是中毒性视神经炎，异烟肼与乙胺丁醇合用会加强乙胺丁醇对视神经的损害，当两者合用出现视神经炎时，两者均应停药[9]。

肾衰及透析治疗均可影响药物代谢，故药物剂量及给药时机也将影响抗结核疗效及药物不良反应的发生率。异烟肼及乙胺丁醇分子量小，均在500道尔顿以下，且蛋白结合率低，易受透析影响，故目前虽不推荐透析患者抗结核治疗时上述二药减量[8]，但透析日服药时间应有所调整。二者均可被透析清除。异烟肼透析率为24～49mL/min，5h血液透析可清除总量的73%，故应在透析结束后给药[10]。乙胺丁醇的疗效和视觉毒性（球后视神经炎）存在剂量依赖性，但即使是在推荐剂量下使用，仍有导致不可预知的、永久性视神经损害的风险，且目前尚无明确机理可解释[11]。既往推荐肾衰竭患者减少乙胺丁醇剂量，但有资料显示，延长给药间隔优于减少单位剂量[12]。乙胺丁醇透析清除率约为200mL/min，为达有效抗结核效果的同时，减少药物蓄积可能导致的不良反应发生率，推荐每周透析3次的患者应在透析前4～6h给药[2]。此外，亦有推荐对肾功能不全患者抗结核治疗过程中进行血药浓度监测，以利调整用药及个体化治疗[13]，但具体指导数据仍有待更多大样本的观察、研究。

本研究显示，慢性肾衰及血液透析可能引起抗结核药物药代动力学改变，增加神经系统不良反应发生率，外周及中枢神经均可受累，必须根据肾功能减退程度和血液净化的方式和其对药物清除的影响凋整抗结核药物的剂量和用药方案，否则将会影响疗效或发生严重的不良应。

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（收稿：2015-06-14 修回：2015-08-13）

浙江省丽水市人民医院肾内科（丽水 323000）

项美娟，Tel：18957098072