非酒精性脂肪肝致病因素与健康管理策略

林晓平, 孙金海

1.第二军医大学卫生勤务学系军队健康管理学教研室，上海　200433 2.第二军医大学基础医学部，上海　200433



·综述·

非酒精性脂肪肝致病因素与健康管理策略

林晓平1,2, 孙金海1*

1.第二军医大学卫生勤务学系军队健康管理学教研室，上海200433 2.第二军医大学基础医学部，上海200433

[关键词]非酒精性脂肪肝病; 环境因素; 遗传因素; 健康管理

Pathogenic factors and health management strategies of non-alcoholic fatty liver disease: recent progress

LIN Xiao-ping1,2, SUN Jin-hai1*

1.Department of Health Management, Faculty of Health Service, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 2.College of Basic Medicine, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China

[Key Words]nonalcoholic fatty liver disease; environmental factors; genetic factors; health management

伴随代谢性疾病如肥胖、糖尿病等在全球范围内广泛流行，非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成为全世界广受关注的公共健康问题之一。据统计，当前全世界有10亿NAFLD患者，在西方发达国家约有1/3的人口受到该疾病的困扰[1]。2009年发表的一项研究表明：我国约有15%的城镇居民罹患NAFLD，预计在不久的将来，NAFLD将成为我国最常见的肝病[2]。NAFLD患者中约有10%～20%的个体将进展为非酒精性脂肪性肝炎，更有报道称其进展为肝硬化的比率达16%[3]。在美国，非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化是导致肝移植的第三大原因，并且呈逐年上升趋势。专家预计，至2020年，非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化将是导致肝移植的首位原因[4]。与其他许多导致肝硬化的肝脏疾病一样，非酒精性脂肪性肝炎也会导致肝脏恶性肿瘤[5]。Ascha等[6]研究表明非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化患者，在近3年的随访中，约有12．8%患者进展为原发性肝细胞癌。目前，我国尚缺乏NAFLD及非酒精性脂肪性肝炎导致原发性肝细胞癌的权威流行病学数据。

1非酒精性脂肪肝病流行特点

NAFLD的易感性呈种族差异。在美国，NAFLD患病率最高的是印度移民，按其患病率的高低依次为：拉美裔人，亚裔黄种人，白种人，患病率最低的是非裔美国人。在NAFLD患者中，进展为非酒精性脂肪性肝炎比率最高的是拉美裔，最低的是非裔。目前对NAFLD患病率及进展种族差异的原因并不清楚。一种可能的解释是拉美裔美国人有更高的体质指数值及脂肪的堆积。由于遗传物质导致的代谢种族差异也有可能是原因之一[7]。非裔移民的果糖吸收率远低于印度移民，而果糖被认为是肝脏脂肪堆积的重要驱动因素。我国各民族由于遗传因素、生活区域及饮食习惯的差异，NAFLD的患病率及进展过程也存在着民族差异。2009年一项针对乌鲁木齐市健康体检人群的调查表明[8]：汉族同维吾尔族比较，NAFLD的总患病率无明显差别，在两个民族中NAFLD的总患病率均随着年龄增长而呈降低的趋势，但两民族人群中患NAFLD高峰年龄段是不一样的，汉族人群中NAFLD患者年龄主要集中在30～40岁年龄段，其比例达26．43%；而维吾尔族人群以40～50岁年龄段的患病率最高，占整个维吾尔族NAFLD患者的31．71%。

2非酒精性脂肪肝病的致病因素

2.1环境因素NAFLD一度被认为是主要由环境因素导致的疾病，膳食结构和生活方式的改变是导致近年来NAFLD患病率一路攀升的重要原因。近年来由于城市生活的快节奏, 人们必须面临并承受各方面压力,迫使人们的生活方式做出改变。具体表现为户外活动的时间逐渐减少，强度明显减弱；而伏案工作的时间、操作电脑的时间、以车代步的时间逐渐增加。随着生活水平的提高，特别是动物性食物摄入量的增加，导致外源性三酰甘油和糖摄入增加,导致内源性三酰甘油产生增多,造成体质量增加、高血糖、高脂血症或者胰岛素抵抗, 从而引发NAFLD。黄春明等[9]研究结果显示NAFLD发病与年龄、腰围、腰臀比、体质指数、血胆固醇水平相关。NAFLD患病率男性明显高于女性,主要危险因素为不良的生活和工作方式[10]。

2.2遗传因素尽管普遍认为环境因素是引发NAFLD的主要原因，研究者也逐渐意识到环境因素必须与遗传易感性相互作用而促进NAFLD的发生与进展。事实上，目前已经有多项独立研究表明NAFLD具有家族聚集性，特别是有研究表明高脂血症患者及其有遗传关系亲属的NAFLD患病率要明显高于其配偶。这就说明膳食结构和生活方式并不是导致NAFLD的全部原因，遗传因素在该疾病的发生和进展过程中也有着重要作用。

随着近年组学技术的发展，已经有多个课题组发表了关于NAFLD的全基因组关联分析数据。2008年Romeo等[11]发表了关于NAFLD的首个全基因组关联分析研究。这项研究以2 111例美国普通人群作为研究对象，包含西班牙裔、非洲裔、欧洲裔人种。与正常对照组相比，NAFLD组发现了9 000余个非同义突变的单核苷酸多态性位点。脂肪滋养蛋白(patatin like phospholipase domain containing family member A3，PNPLA3)，位于22号染色体，其rs738409位点能影响其蛋白序列的编码，进一步的研究结果表明其G 等位基因能增加肝脏组织脂质含量，并表现为较高的炎症水平，携带G 等位基因纯合子人群肝脏组织中脂质含量是不携带G 等位基因人群的2倍。欧洲裔美国人群的G 等位基因频率较西班牙裔低，而非洲裔美国人则最低，这与各类人群肝组织中的脂质含量差异保持一致，即欧洲裔美国人肝组织中脂质含量较西班牙裔要低，而非洲裔美国人是最低的。这些结论在另一个全基因组关联分析研究中得到证实，其以1 000余个经过组织病理学证实为NAFLD的人群为研究对象，发现共有6个单核苷酸位点的多态性与肝脏脂质含量、肝酶学水平相关[12]。

2.3 表观遗传学因素表观遗传学是研究不涉及DNA 序列改变，并可以在发育和细胞增殖过程中稳定传递的基因表达的改变，主要包括有DNA 甲基化、组蛋白翻译后修饰、非编码RNA调控和RNA编辑等。近年来，表观遗传学改变在疾病发生以及进展过程中的作用受到人们的广泛关注。

随着NAFLD相关研究的深入，越来越多的证据表明在NAFLD进展的过程中能量代谢相关基因的表观遗传修饰变化至关重要。最近研究结果显示编码NADH6脱氢酶基因的启动子区域DNA甲基化修饰水平与NAFLD的严重程度密切相关[13]，其修饰水平越高，NAFLD越严重。位于葡萄糖转运蛋白4启动子区域CpG岛甲基化修饰增高可抑制该基因的表达，从而促进脂肪细胞的分化[14]。可见，脂肪代谢通路中关键基因启动子区域的DNA甲基化修饰改变可引起相关基因的表达量发生改变，在高脂饮食等环境因素导致肝脏细胞中脂肪沉积过程中发挥重要作用[15-18]。受此类机制调控的基因还包括有：细胞色素C亚单位7A多肽1(COXTA1)、过氧化物酶体增殖物活化受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NDUFB)6和葡萄糖激酶。此外，在NAFLD患者的肝组织中存在多种microRNA的异常表达。肝脏组织中特异性高表达的miR-122在病毒感染导致的慢性肝炎、NAFLD、原发性肝细胞癌等肝脏疾病的发生、发展过程中有重要调控作用。最近的研究表明NAFLD患者肝脏组织中miR-122表达水平明显升高，提示miR-122可能参与了肝脏脂类代谢过程中，与NAFLD发生进展过程密切相关[19]。近期国内学者发现组蛋白/非组蛋白去乙酰化酶SIRT1在NAFLD中的新机制[20]，SIRT1活性部分缺失的情况下，正常饮食即可导致SIRT1+/-小鼠肝脏出现明显脂肪堆积。其机制研究表明SIRT1+/-小鼠肝脏的脂质合成明显高于野生型小鼠，且SIRT1+/-小鼠肝脏中炎症明显增强。

3非酒精性脂肪肝病的健康管理策略

NAFLD相关的危险因素很多，尽管遗传突变及表观遗传修饰会增加某些人群的易感性，但目前的健康管理还是从生活方式等环境因素进行干预。主张通过合理膳食、节制饮酒、增加运动、控制体质量、治疗糖尿病及脂质代谢等疾病，避免肝毒性药物等健康管理措施，使早期NAFLD得到改善。针对NAFLD的健康管理策略主要体现在以下4个方面。

3.1认知分为集体教育和单人教育，重点讲解NAFLD的病因、症状、良恶性预后以及NAFLD与饮食、运动、生活方式等因素的关系，使易感者对该疾病的病因、症状、危害等方面有充分认识。

3.2饮食NAFLD患者一般从事轻度体力活动，其热能的供应不宜过高，每日每公斤体质量可供给30～35 kcal热能。而对于肥胖的NAFLD患者，更应该严格控制其热能的摄入，每日每公斤体质量供应20～25 kcal热能以达到控制和减轻体质量的目的。注意各类营养物的比例，碳水化合物提供的能量占总能量的60%～70%。严格控制高胆固醇和高脂肪食物的摄入量，以全天食物和烹调油所供给的脂肪总量不超过40 g为标准，并且尽量食用植物油，减少动物脂肪的摄入。提高优质蛋白质的摄入，有助于肝细胞的修复和再生。另外，注意适量补充维生素、矿物质和膳食纤维、水，以促进和维持正常代谢。

3.3运动增加运动量，目前认为运动是燃烧脂肪最好最健康的方式。科学的有氧运动锻炼可促进糖类、脂肪物质的代谢，可防止甚至减退肝细胞中脂肪的堆积。然而有氧运动的方式和强度应注意根据个人的实际情况而定，一般认为运动的强度以运动时脉搏为100～160 次/min，运动持续的时间在20～30 min，运动后的疲劳感20 min内消退为宜。

3.4药物积极治疗糖尿病及脂质代谢等疾病，避免肝毒性药物的使用。

4结语

随着生活水平的提高和生活方式的改变，与饮-环境-遗传密切相关的NAFLD的发病率呈上升趋势，与非酒精性脂肪性肝炎相关的肝硬化、原发性肝细胞癌的发病率也随之升高。NAFLD发展为肝硬化甚至原发性肝细胞癌，是一个漫长、隐匿的过程，目前对其致癌机制的认识还有待深入。在全民中普及防治知识并推广各种切实可行的健康管理措施，可能是当前综合预防NAFLD、控制NAFLD流行的重要战略步骤。

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[本文编辑]叶婷，贾泽军

[中图分类号]R 193.2

[文献标志码]A

[作者简介]林晓平, 中级实验师. E-mail:xiaolin714714@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-81870913，E-mail: sunjinhai2003@sina.com

[收稿日期]2015-12-20[接受日期]2016-03-01