强化抗结核药物治疗对成人结核性脑膜炎预后的影响



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强化抗结核药物治疗对成人结核性脑膜炎预后的影响

Heemskerk AD, Bang ND, Mai NT, et al. Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tuberculous Meningitis. N Engl J Med, 2016, 374(2):124-134.

背景 结核性脑膜炎往往是致命的。尽管早期应用抗结核药物治疗及糖皮质激素辅助治疗可提高生存率，但仍有近1/3的患者死亡。本研究假设，强化抗结核药物治疗可以促进脑内结核分枝杆菌的杀灭，并降低患者的死亡率。

方法 该研究为随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，研究对象为临床诊断为结核性脑膜炎的成年患者，包括部分并发人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者。研究共纳入患者817例(包括349例并发HIV感染患者)，其中409例接受标准的治疗方案，408例接受强化治疗方案。两组患者在人口学特征、HIV感染、耐药情况、结核性脑膜炎诊断分类(明确、极为可能、可能、不太可能、其他情况)等方面差异无统计学意义，具有可比性。所有患者均被送至指定的2家越南医院，并接受标准口服抗结核药物治疗，包括：异烟肼(5 mg·kg-1·d-1，每天最多300 mg)、利福平(10 mg·kg-1·d-1)、吡嗪酰胺(25 mg·kg-1·d-1，每天最多2000 mg)和乙胺丁醇(20 mg·kg-1·d-1，每天最多1200 mg)，治疗3个月，随后改为利福平和异烟肼相同剂量口服6个月。既往接受抗结核药物治疗的患者在治疗前3个月加用链霉素(20 mg·kg-1·d-1，每天最多1000 mg)治疗。所有患者均在治疗的前6～8周接受地塞米松联合治疗。强化治疗以标准的9个月治疗方案为基础，在治疗前2个月增加利福平(15 mg·kg-1·d-1)剂量并加用左氧氟沙星(20 mg·kg-1·d-1)联合治疗。对于耐异烟肼、利福平或者耐多药患者，治疗方案根据当地的策略及药物敏感性试验结果进行调整。HIV感染患者根据越南的策略接受抗逆转录病毒治疗：入组前开始抗逆转录病毒治疗的患者延续原方案(若治疗方案中包含药物奈韦拉平，需调整为依非韦伦)；既往未接受治疗的患者，在抗结核药物治疗2个月后开始抗逆转录病毒治疗。对于CD4细胞计数<200个/μl的患者，给予复方新诺明(960 mg/d)进行预防性治疗。统计分析治疗9个月内的两组患者死亡情况(主要指标)，及神经功能障碍情况(次要指标)。

结果 在9个月的随访中，标准治疗组114例及强化治疗组113例患者死亡[风险比(hazard ratio,HR)：0.94；95%CI:0.73～1.22；P=0.66]。在整体样本及各个亚组[包括：意向治疗数据集、符合方案数据集、意识障碍严重程度(英国)医学研究理事会(MRC)分级、HIV感染、既往结核病病史、入组前是否接受抗结核药物治疗、耐异烟肼、耐利福平或耐多药、结核性脑膜炎诊断分类]中，两组死亡率并未显示差异有统计学意义。除了癫痫发作(标准治疗组11例，强化治疗组23例，P=0.04)、视力损伤(标准治疗组4例，强化治疗组14例，P=0.02)，两组的神经功能障碍情况(小脑症状、单瘫、偏瘫、截瘫、四肢瘫、颅神经麻痹、格拉斯哥昏迷评分≤2)差异无统计学意义。导致治疗中断的不良事件总数两组间差异无统计学意义(标准治疗组64个，强化治疗组95个，P=0.08)。

结论 强化抗结核药物治疗方案较之标准药物治疗方案，并不具有较高的存活率。

上海市肺科医院 顾瑾 沙巍 编译

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.08.016

2016-07-11)