结直肠癌肝转移预后临床及病理相关因素研究进展

曾云龙， 李 俊

结直肠癌肝转移

结直肠癌肝转移预后临床及病理相关因素研究进展

曾云龙， 李 俊

结直肠癌是消化系统最常见恶性肿瘤之一，其发病率每年以2%的速度上升。肝脏是结直肠癌远处转移的最常见部位，约有25%的结直肠癌患者首次就诊已出现肝转移，术后5年内50%会出现肝转移，其中80%～90%发生在术后3年内。有研究发现与其他肿瘤不同，20%～35%的结肠癌患者肝脏是其唯一转移脏器。目前，结直肠癌肝转移预后相关因素的研究文献报道显示，原发瘤分化程度、有无淋巴结转移、血清CEA、肝转移出现时间、肝转灶情况、有无肝外转移、肝转移灶治疗方法以及患者一般状况与肝转移预后相关。作者就结直肠癌肝转移预后临床及病理相关因素研究进展进行总结，为临床医师选择合理而有效的治疗方法提供参考。

结直肠癌； 肝转移； 预后； 临床； 病理

我国结直肠癌发病率现已接近5%，居常见肿瘤的第4位，发病上升速度远超国际水平(发病率为2%)[1]。肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，占所有结直肠癌转移的83%[2]。肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。有40%～60%的结直肠癌患者在疾病过程中出现肝转移，其中80%～90%的肝转移灶无法获得根治性治疗[3]，这成为结直肠癌患者的主要死因之一。目前，对结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis，CLM)预后相关因素的研究较多，主要集中在原发瘤分化程度、有无淋巴结转移、血清CEA、肝转移灶出现时间、肝转灶情况(数目、大小、部位)、有无肝外转移、肝转移灶治疗方法(手术时机、手术方式、手术切缘、新辅助化疗、术后化疗、TACE、RFA)及患者一般状况等方面，尚缺乏完善的预后评分体系。Nordlinger等[4]对来自85所医院的1 568例患者超过22年的研究表明：年龄≥60岁，原发肿瘤侵犯浆膜，原发肿瘤淋巴结阳性，原发肿瘤发现后2年内出现肝转移，肝转移灶≥5 cm，肝转移灶超过4个，肝切缘≤1 cm，是7个独立的预后因素，据此分3组，患者2年生存率依次为79%、60%和43%。Fong等[5]对1 001例患者的研究也发现7个独立的预后因素：原发肿瘤淋巴结阳性，从发现原发肿瘤到发现肝转移<12个月，肝转移灶数>1个，肝转移灶最大直径≥5 cm，CEA>200 ng/ml，肝外转移以及肝切缘阳性，根据前五项因素分组，患者5年生存率也从低风险组的60%降至高风险组的14%。Fong将前五项不利因素各记1分，将累计的总分定位临床风险评分，形成Fong评分体系，认为0～2分适合于肝切除术，预后良好，3～4分也可行肝切除术，但预后较差，而5分不适合肝切除治疗。本文对结直肠癌肝转移预后相关临床与病理因素相关性研究进行总结。

1 患者一般状况

患者的一般状况一般采用KPS评分标准及ZPS评分法。KPS评分若<60分，ZPS评分<2分，有效抗肿瘤治疗无法实施，从而影响患者预后。对结直肠癌术后肝转移能够行手术治疗的患者，需要积极手术；对不能手术者则需要进行以化疗为主的综合治疗。在治疗过程中，患者的耐受力决定了下一步的治疗。年龄是研究结直肠癌患者预后的常用指标，老年人脏器功能较青年人减退，机体免疫力下降，容易伴发各种慢性器质性病变，KPS评分多不理想，因此，给治疗带来了困难，其预后相对较差。Marin等[6]研究显示，年龄>65岁是影响肝转移患者预后的因素。Artigas等[7]将年龄>60岁作为是否合适手术的标准之一。这可能是由于老年患者的肝转移灶切除率较低以及多合并其他多种慢性疾病，如充血性心力衰竭、肺慢性阻塞性疾病和糖尿病等。

2 原发瘤分化程度

肿瘤分化程度决定了肿瘤细胞侵袭和转移的能力。分化程度差、恶性程度高的肿瘤，癌细胞侵袭能力和运动能力强，容易脱落至血液并进入肝脏，从而形成转移灶，低分化、未分化的肿瘤细胞更易形成微小癌栓，从而加快肝内的广泛转移，严重影响远期生存。Kato等[8]对763例结直肠癌肝转移患者的调查发现，原发肿瘤为低分化腺癌或黏液腺癌预示预后不良。Luis等[9]对124例淋巴结阴性的结直肠癌患者进行平均11.7年随访后发现，肿瘤分化程度是影响术后复发转移的主要因素之一，高分化、中分化、低分化组术后复发转移率分别为15.5%、26.2%、33.3%，中、低分化组术后复发转移的危险度分别是高分化组的2.2倍和8.9倍。

3 原发瘤淋巴结转移状态

大量的研究表明阳性淋巴结数目与结直肠癌肝转移预后显著相关。Scheele等[10]对1 718例结直肠癌肝转移患者长期随访后发现，原发瘤淋巴结转移与预后显著相关(P=0.000 1)。Fong等[5]在对1 001例接受肝切除的结直肠癌肝转移患者进行统计分析后，认为原发瘤区域淋巴结转移是影响预后的独立因素之一，淋巴结阳性与淋巴结阴性5年生存率分别为32%、41%，中位生存期(MST)分别为37个月、47个月(P<0.05)，由此他们把淋巴结阳性纳入临床风险评分系统(clinical risk score，CRS)。Nordlinger等[4]对1 568例结直肠癌肝转移患者进行回顾性分析发现，淋巴结转移是结直肠癌肝转移不良预后因素，转移淋巴结数量越多患者预后越差。Wang等[11]的研究结果提示，淋巴结1～3个、≥4个相对淋巴结阴性的结直肠癌肝转移患者的肝内复发风险分别提高1.41倍、1.81倍(95%CI分别为1.18～1.68、1.51～2.19，P<0.05)，5年生存率分别为32.7%、17.5%(P=0.000 1)，5年生存率随着转移淋巴结增多而显著下降。Kato等[8]报道淋巴结转移数>4个较淋巴结转移数≤4个者预后差，5年生存率分别为12%、25.6%(P<0.001)。

4 血清CEA水平

对血清CEA的研究主要集中在原发瘤切除术前和CLM发生后血清CEA水平。原发瘤CEA水平对CLM预后的影响尚无文献报道。研究发现转移瘤切除术前血清CEA是影响结直肠癌肝转移预后的重要因素[12]。Cady等[13]报道结直肠癌肝转移发生后CEA水平与预后相关(P<0.000 1)，其研究结果显示CEA≥200 μg/L者行肝转移灶切除后无1例生存超过5年。血清CEA水平的划分目前尚无统一标准。然而也有学者认为血清CEA水平与结直肠癌肝转移预后无关[5]。Wang等[11]更认为血清CEA能促进机体与肿瘤细胞产生免疫反应，CEA升高者预后更好。因此，血清CEA水平与结直肠癌肝转移预后关系仍需进一步研究。

5 肝转移灶出现时间

结直肠癌在诊断时已有10%～25%的患者发生肝转移，称为同时性肝转移(同时性肝转移包括术前、术中和术后6个月内发现者)，另外有30%～50%在根治性切除术后出现肝转移，称为异时性肝转移(术后6个月新发病灶)[14]。有证据表明同时性肝转移患者预后较异时性肝转移患者预后差，这可能与肿瘤处于易播散状态有关，即结直肠癌肝转移的预后与转移时机相关。

6 肝外病变与预后

肝外病变主要指肿瘤复发及肝外转移。结直肠癌肝转移患者伴有其他部位转移时，其生存率明显降低[15]，表明结直肠癌肝转移合并肝外转移与患者的预后密切相关，提示患者肿瘤负荷重、病情进展快及预后差。国内学者周志伟等[16]通过多因素分析认为肝外转移是结直肠癌术后肝转移独立预后因素。目前认为肝外病变并非手术的绝对禁忌，Lee等[17]的研究结果表明，能够行手术切除的肝外转移仍然可以通过手术切除来改善患者的预后。另外，如果结直肠癌肝转移伴有腹水时，说明癌细胞可能已经在腹腔形成广泛播散，预后差[18]。

7 转移灶状态

肝转移灶的数目、最大直径是独立的预后因素。Sugawara等[19]报道，转移灶数目(≥4个)和大小(≥5 cm)是影响结直肠癌术后肝转移预后的主要不良因素。一般认为，结直肠癌肝转移灶数目1～3个比≥4个预后好。Scheele等[10]报道肝转移灶>3个的患者行肝转移瘤切除术后5年内均复发，单个转移灶患者的5年生存率为29%，2～3个者为21%，≥4个者为17%。Laurent等[20]分析了156例结直肠癌根治术后肝转移行肝转移灶切除患者的预后相关因素，发现术前肝转移灶数目是影响预后的独立因素，肝转移灶≤3个者术后5年生存率为41%，而>3个者术后5年生存率只有10%。Marin等[6]通过对210例结直肠癌根治术后肝转移切除的患者进行研究发现，肿瘤直径>5 cm是结直肠癌术后肝转移独立的不良预后因素。肝转移瘤的分布不是结直肠癌异时性肝转移的预后影响因素。Tanaka等[21]对79例双叶≥4个转移瘤的患者的研究显示，其手术效果较3个或局限一叶转移瘤的效果差。Schindl等[22]将161例肠癌肝转移瘤患者分成 3 组：局限半肝组、全肝多发转移瘤≤4个组、肝多发转移瘤≥5个组，虽然3组肝内复发率有差异，但总生存时间差异无统计学意义。2006年英国《结直肠癌肝转移指南》中指出，肿瘤的数目和部位不决定预后，是否能达到R0切除是治疗转移瘤的关键[23]。

8 肝转移灶治疗方法与预后

结直肠癌肝转移后自然生存期短，如果不予以治疗，其MST仅为5～10个月[24]，但如对肝转移灶行手术切除，其生存期可延长至22～46个月[25]。化疗同样可使其生存期延长。因此，结直肠癌肝转移灶的治疗方法是影响结直肠癌肝转移预后的最重要因素。结直肠癌肝转移的治疗方法包括手术和非手术治疗。

8.1 肝转移灶手术切除

结直肠癌肝转移行手术切除后5年生存率为16%～49%，10年生存率为17%～33%，生存期为22～46个月[26]。Schindl等[22]报道结直肠癌肝转移手术切除患者的5年生存率达到19.7%。手术切除肝转移灶将有可能使患者得到治愈的机会[27]。

8.1.1 手术切除适应证 以往认为肝外转移是手术禁忌，近年已有新的认识，手术适应证已经放宽。例如肺是结直肠癌最常见肝外转移部位，发生率为10%～25%，如果不加以治疗，其MST不超过10个月，5年生存率仅为5%[28]。Lee等[17]报道对32例结直肠癌伴肝、肺转移的患者行手术切除，术后中位无病生存期为44.3个月，5年生存期为60.8%，指出对肝、肺转移者应同样采取积极的手术治疗。故能手术切除的肝外转移灶仍应积极处理，并可得到较好的预后。

8.1.2 手术切缘 手术切缘需保证阴性并无争议。Pawlik等[29]研究发现切缘阳性与切缘阴性患者5年生存率分别为17.1%、63.0%(P=0.000)。手术切除转移瘤应尽量行根治性肝切除术，部分肝切除术或减瘤术对患者并无益处，切除范围应包括所有转移灶及肿瘤外至少10 mm的正常肝组织。但有学者认为“10 mm”标准限制了肝转移手术治疗的适应证，主张只要确保手术切缘阴性即可，这一观点得到了越来越多学者的认可，因此，目前提出了“阴性切缘切除”的概念[29]，即只要肝转移灶能够完全切除且能保证切缘阴性，均应手术治疗。“阴性切缘标准”概念的提出，扩大了结直肠癌多灶性肝转移的手术适应证。术中超声检查可以发现手术中遗漏的转移瘤，并且可发现16%～18%转移瘤切缘受侵，从而更好地指导手术，提高根治率[30]。

8.1.3 手术切除时机和方式 美国结直肠外科医师协会标准实践工作组[31]认为同时性结直肠癌肝转移患者手术时机的选择标准是：可以完整切除的肝转移灶且切缘≥1 cm。切口适宜肝切除，肝切除体积<50%，患者条件允许，术者技术熟练，可行Ⅰ期切除。Slupski等[32]报道同步切除并不增加术后并发症和病死率(2.2%vs. 2.8%)，术中出血增加和手术时间延长并不对长期生存有负面影响，因此同步切除肝转移灶患者可能获益。目前最大的一项单中心研究发现，1 718例结直肠癌肝转移中142例同时性肝转移，其中74例行同时性肝切除，68例行延期肝切除，两组患者术后生存率无统计学差异[10]。肝脏切除的术式目前尚无定论，主要取决于病灶的数目、部位、分布和范围[33]。Sarpel等[34]回顾分析183例接受手术切除的结直肠癌肝转移患者的资料，其中89例接受非解剖性肝段切除，94例接受解剖性肝段切除，两组MST为91.2个月和66.5个月 (P=0.357)，围手术期病死率为0和3%(P=0.890)，认为转移灶切除方式与预后无关。

8.1.4 肝转移灶切除术后复发 肝转移灶切除术后复发预示患者预后不佳。约50.7%结直肠癌肝转移患者同期肝切除后会出现复发，复发部位多数仍为肝[35]，复发与未发现的小转移瘤的存在、较小的阴性切缘及阳性切缘等有关。在适合的病例中，肝转移瘤复发再次手术切除仍可取得与第一次肝切除相似的预后。Adam等[35]报道60例第二次肝切除后复发患者行第三次肝切除，从第一次手术时间计起的5年生存率为65%，从第三次手术时间计起的5年生存率为32%，认为肝转移灶切除术后复发仍然需要积极治疗，通过治疗仍可显著延长患者生存期，改善预后。

8.2 非手术治疗

虽然手术切除肝转移灶能够使患者获得长期生存的可能，但能手术切除的患者仍在少数，对于没有接受肝转移手术切除的患者，进行非手术治疗也能够提高一定数量患者远期生存的目的[36]。非手术治疗包括全身化疗和针对肝脏的局部治疗(介入治疗)，后者包括肝动脉化疗栓塞术(TACE)、门静脉灌注化疗、射频、冷冻及无水酒精注射等。对于不可切除的患者，肝转移后治疗优于不治疗，化疗联合局部治疗优于单纯局部治疗(P=0.000)和单纯化疗(MST分别为23个月、15个月、21个月，P=0.085)，不治疗MST为6个月。

8.2.1 新辅助化疗 新辅助化疗可显著改善结直肠癌肝转移患者的预后。新辅助化疗通常包括经静脉全身化疗、动脉灌注化疗、门静脉灌注化疗。新辅助化疗对于结直肠癌肝转移患者的获益在于：对于转移灶可切除的患者，全身化疗可提高R0手术机会，增加残余肝脏体积，为术后选择化疗方案提供依据，并减少复发的风险；对于不可切除的患者，全身化疗可以使部分患者转为可手术切除(conversiotherapy)，即使不能获得手术切除机会，也可控制肿瘤生长，消灭微小转移灶，延长生存期。

目前，一些医疗机构已将新辅助化疗作为可切除结直肠癌肝转移(异时性CLM)患者术前的常规治疗，其最大优势在于能减少复发风险。Nordlinger等[37]对364例肝转移灶≤4个结直肠癌肝转移可手术切除患者随机分为2组：接受单纯手术治疗组和围手术期化疗+手术组，化疗采用FOLFOX4方案(术前6个周期共3个月，术后6个周期共3个月)，随访3年后结果发现，手术前后给予化疗可显著提高疾病无进展生存率达9.2%，降低复发风险达27%(HR=0.73，P=0.025)。结直肠癌肝转移术后行辅助化疗疗效已被充分肯定，但是术前新辅助化疗的临床价值还存在不同的观点。日本一项研究将600例CLM行手术切除的患者分为术前化疗+术后化疗组和单纯术后化疗组，结果显示两组5年生存率分别为75.7%和69.2%，差异无统计学意义。故可手术切除CLM术前是否有必要行新辅助化疗需进一步研究证实。

对不可手术切除的CLM患者行新辅助化疗。Adam等[35]报道701例结肠癌术后肝转移患者由于肝转移瘤体积大、部位多发和肝外转移而不能手术切除，应用5-FU/CF+奥沙利铂进行化疗，结果95例(13.5%)可手术切除。因此，对无手术条件的患者应积极进行全身化疗，争取获得手术根治切除的机会，改善预后。

8.2.2 全身化疗 全身化疗对于患者预后的改善得到了学者的公认。不能手术切除的CLM患者行单纯全身化疗，其MST可达21个月[38]。Tournigand等[38]研究发现，对CLM患者进行转移瘤切除术后化疗可以降低复发率，多因素分析显示化疗方案是影响结直肠癌肝转移患者预后的独立因素。目前最常用的为5-FU+CF+L-OHP的FOLFOX4方案，伊立替康为基础的FOLFIRI方案被推荐作为奥沙利铂治疗失败后的二线治疗选择。Kemeny等[39]统计肝切除术后患者行TAI+全身化疗(即联合化疗)和单纯全身化疗的疗效，发现两组MST分别为59.3和72.3个月(P=0.100)，3年生存率分别为72%和86%(P<0.05)。

8.2.3 经肝动脉化疗栓塞术(TACE)与经门静脉栓塞术(PVE) 近年来，经肝动脉介入治疗(TAIT)的应用越来越广泛，其作用在结直肠癌肝转移治疗中也越来越重要。TAIT包括肝动脉灌注化疗(TAI)和栓塞治疗(TAE)，二者合称经肝动脉化疗栓塞术(TACE)。研究发现，TACE能够显著改善不能经手术切除的结直肠癌肝转移患者的预后。Vogl等[40]报道了207例结直肠癌肝转移患者接受4周间隔的肝动脉栓塞治疗，方案为丝裂霉素或加上吉西他滨，12%的部分反应，51%的病灶稳定，37%的病灶进展，1、2年生存率为62%和38%。TAI和全身化疗相比，可以观察到肝脏转移瘤对TAI有良好的反应率，对仅发生在肝脏转移的患者能改善其预后。Mocellin等[41]报道TAI与全身化疗的肿瘤反应率分别为42.9%和18.4%(P<0.000 1)，但平均生存期无显著差异，认为单独采用TAI不应作为结直肠癌肝转移无法切除患者的一线治疗方案。门静脉栓塞术(PVE)是由Makuuchi提出，通过PVE诱导患侧肝组织萎缩和健侧肝组织代偿性增大来防止术后肝衰竭，使手术成为可能。Anne等[42]的研究结果表明，即使在患者进行新辅助化疗的同时进行PVE治疗仍然可以使健侧肝脏代偿性增大，从而减少术后肝衰竭的发生。

8.2.4 靶向治疗 近年兴起的靶向治疗对结直肠癌肝转移患者的预后也有显著改善。靶向治疗药物主要有两类：表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂和血管内皮生长因子受体(VEGFR) 拮抗剂(avastin)。西妥昔单抗是靶向人EGFR的嵌合性IgG 1单抗，主要用于转移性结直肠癌的二线治疗，有效率(CR+PR)达11%～30%，MST可达6.9～8.6个月。近期，K-RAS基因在靶向治疗中成为热点，K-RAS基因可以是正常状态(野生型)或异常状态(突变型)，野生型K-RAS基因患者对西妥昔单抗有良好的反应率。新辅助化疗联合贝伐单抗、西妥昔单抗以及EGFR药物是CLM治疗的一大进展。有报道表明西妥昔单抗联合伊立替康和(或)奥沙利铂的新辅助化疗使患者对化疗方案的反应率提高到70%[43]。

8.2.5 射频消融(RFA) 一般认为RFA治疗对<3 cm的肝转移灶可以达到根治的目的，但对于直径>3 cm的病灶疗效欠佳，局部复发风险高，仅能作为姑息性治疗手段或新辅助治疗。文献报道不可切除的结直肠癌肝转移患者行RFA治疗后5年生存率为14%～55%。也有观点认为结直肠癌肝转移灶进行RFA治疗的近远期疗效还需进一步研究。NCCN指南认为RFA可以与手术切除相结合，但对于适合手术切除的患者不推荐RFA治疗。

8.3 个体化的综合治疗与预后

目前，结直肠癌肝转移灶的治疗首选手术疗法。因结直肠癌静脉回流的解剖学特点，使肝脏有时是癌转移的唯一器官，以至切除肝转移灶就可以达到根治目的，但多数患者在发现肝转移时已经失去了手术治疗的机会，或者是肝切除术后仍有50%的患者出现复发或转移。因此现在提倡个体化综合治疗，积极采用以手术治疗为主的综合治疗可延长患者生存时间，显著改善预后[44]。同时，随着影像学技术的进步，早期、孤立、较小的肝转移灶可以更早的被发现，手术切除率不断提高；手术、麻醉及围手术期处理水平的提高也降低了手术并发症和病死率，这为结直肠癌肝转移患者的积极治疗创造了很好的条件[2]。

9 结直肠癌肝转移预后的分子指标

近年来，对分子生物学的研究发现了一些指标可以预测肝转移发生的可能性及几率，包括EGFR、VEGFR、p53基因、K-Ras/MMP、OPN、CD44、MVD等，同时他们也是不良预后因素。CD44又称为Hermes抗原，Ngan等[45]研究发现CD44在大肠癌中的表达显著高于正常组织，CD44变异体在大肠癌的预后估计方面有很大的潜在应用价值。国内外亦有许多专家报道肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF) mRNA、nm23等生物学指标与大肠癌肝转移的发生发展有密切关系，他们可以促进大肠癌组织的浸润和远处转移，并且可以相互作用，增强肿瘤转移能力，如VEGF和MVD，p53和MMP，OPN和CD44等，对其进行联合检测可以提高转移和预后的预测概率[46]。

综上，结直肠癌肝转移预后相关因素主要有患者一般状况、原发瘤分化程度、原发瘤淋巴结转移状态、血清CEA、肝转移灶数目、肝转移灶大小、转移灶出现时机、有无肝外其他脏器转移、肝转移灶治疗方法(手术时机、手术方式、手术切缘、新辅助化疗、术后化疗、TACE、PVE、RFA等)。其中肝转移灶的数目、大小、治疗方法，淋巴结转移状态、原发瘤分化程度、血清CEA及有无肝外脏器转移对结直肠癌肝转移预后的影响较为肯定，患者一般状况对预后的影响尚不是十分明确。相信经过不断的探索最终能够发现影响患者预后的众多因素，指导医生选择合理治疗方案和正确判断预后，从而改善患者生活质量、延长生存期。

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610081 四川 成都，成都大学附属医院 普外科

曾云龙，男，住院医师，从事普外科的临床诊治和科研工作，E-mail: 303795787@qq.com

李 俊，男，住院医师，从事普外科的临床诊治和科研工作，E-mail: junl_paper@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.05.003

1674-4136(2016)05-0287-07

2016-03-18][本文编辑：李 庆]