局部晚期潜在可切除食管癌治疗的研究现状和进展

刘　阳，　张为迪，　贾　慧，　宋平平，　李　辉，　孙　健，　张百江



综述与讲座

局部晚期潜在可切除食管癌治疗的研究现状和进展

刘阳，张为迪，贾慧，宋平平，李辉，孙健，张百江

山东济南，山东省肿瘤医院(刘阳，张为迪，贾慧，宋平平，李辉，孙健，张百江)

第一作者： 刘阳，男，在读胸外科硕士研究生，研究方向：食管癌的外科治疗，E-mail：lyang0930@139.com

【摘要】食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，西方国家以腺癌为主，我国以鳞癌多见。外科手术仍为其主要治疗方式，早期食管癌淋巴结阴性的患者手术效果较好，但对于局部晚期食管癌患者单纯手术的效果并不尽如人意，5年生存率不足30%。为了提高手术效果国内外很多研究探索了多种综合治疗模式，但什么样的患者真正能从哪一种治疗模式中获益，在目前并无统一结论。该文简要总结了目前局部晚期食管癌患者接受不同治疗模式的研究成果，对局部晚期食管癌的治疗现状和进展进行综述，并对目前存在的问题予以讨论。

【关键词】局部晚期食管癌；手术；新辅助放化疗；靶向治疗

食管癌是世界上第六个最常见的癌症原因之一[1]，是我国常见的消化系统恶性肿瘤，其在消化系统恶性肿瘤的发病率及死亡率均居世界第一位，SIEGEL与LIN等[2-3]报道的大面积普查食管癌5年生存率为13%左右，郭旭峰等[4]报道食管癌5年生存率稍高一些，但也仅为15%左右。目前手术是早期食管癌的主要治疗方法，但食管癌患者就诊时大部分已属于中晚期或伴有远处转移，失去手术时机，导致预后较差。对于能切除的食管癌，手术仍然是第一选择[5]。淋巴结阴性的早期食管癌术后往往能得到长期的生存获益，然而，晚期的仅接受单纯手术的食管癌患者预后差。在近年，对于潜在的可切除局部晚期的食管癌，新辅助放化疗、围手术期放化疗等治疗模式的出现已经使相当一部分患者获益，然而，临床上仍旧缺乏特异的预测放化疗效果的敏感指标。本文回顾近年来局部晚期、潜在可切除食管癌治疗的相关研究现状及进展并对此作一综述。

1手术治疗

外科为治疗食管癌的主要手段之一，对于早期食管癌，手术切除是最为有效的治疗方法。对于中晚期食管癌，因为手术方式、病理类型、肿瘤位置的不同，也相应导致患者的死亡率及预后不尽相同。REEH等[6]报道了一项回顾性研究，该研究入组了1992-2009年共212例(其中131例病理类型为鳞癌、81例为腺癌)食管癌患者，术前经过胃镜、胸部上腹部强化CT、骨扫描、颈部B超、PET-CT等检查，证实为局部晚期(T3及T4)食管癌，无远处转移，所有患者均接受统一标准的开胸手术及淋巴结清扫术，手术前均未接受新辅助治疗。随访5年以上结果显示，腺癌患者死亡率均低于鳞癌患者，前者与后者30 d及90 d死亡率之比为(2/81，2.5%；4/81，4.9%)，(13/131，9.9%；20/131，15.3%)；食管鳞癌患者中位生存时间为13.7个月，5年生存率为14%；食管腺癌患者中位生存时间为24.8个月，5年生存率为26%。该研究结果还显示，食管鳞癌患者总生存期与肿瘤位置有关，下段优于中段，中段又优于上段。STAHI等[7]报道了一项随机试验，分期为T3/T4期的食管鳞癌患者，一组行新辅助放化疗后手术切除肿瘤，然后行序贯化疗，另一组行辅助放化疗，不行手术治疗，结果显示，接受手术组患者局部肿瘤控制率及总的生存率均优于不接受手术组。

2术前新辅助治疗

近年的研究显示食管癌术前新辅助放疗疗效尚不确定，而术前新辅助全身化疗或同步放化疗可明显降低肿瘤分期、降低肿瘤活性，使肿瘤体积缩小，便于手术切除，既可以提高手术切除率，又可以消灭其他部位潜在微转移灶，能够有效提高局部控制率及延长总生存期。有多个报道[7-8]显示，局部晚期潜在可切除食管癌患者在接受放化疗后，肿瘤完全切除率明显增高。

2.1新辅助化疗新辅助化疗可使肿瘤原发灶及区域淋巴结得到降级，瘤体缩小使手术切除范围减小，手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血，从而抑制肿瘤细胞的转移活性及微转移瘤的快速生长，减少术中种植转移。近来，多项临床研究及回顾性分析探索了单纯手术与新辅助化疗联合手术的疗效。ALLUM等[9]2009年报道了一项随机的Ⅲ期临床研究，该研究入组了802例食管鳞癌患者，其中402例行单纯手术，400例接受新辅助化疗，方案为顺铂+氟尿嘧啶，结果单纯手术组与新辅助化疗后联合手术组的2年生存率之比为34%∶43%，5年生存率之比为17.1%∶23.0%，完全切除率之比为53.0%∶60.0%，结果表明新辅助化疗延长了患者的DFS(HR=0.82，95%CI：0.71～0.95，P=0.003)，使患者生存明显获益。然而，KELSEN 等[10]报道的一项随机研究结论却不尽相同，该研究入组了443例食管癌患者，其中216例患者接受术前化疗，227例单纯手术，术前化疗组与单纯手术组R0切除之比为63%比59%，差异无统计学意义(P=0.5137)；达到R0切除的患者中32%存活且无病生存期达5年，但R1切除患者中仅有5%生存超过5年，两组中未达到R0切除的患者预后均较差，两组的OS无明显差异。他们认为局部晚期食管癌患者，无论是否行术前化疗，做到R0切除才能改善总生存期，R1切除及以下的患者术后放化疗有可能延长一部分患者的长期无病生存期。因此，术前新辅助化疗联合手术R0切除，或许能使患者的生存获益更大。

ANDO等[11]在2012年报道了一项研究，该研究探讨了手术与化疗顺序的问题，该研究入组了330例食管鳞癌患者，其中164例接受术前化疗，166例接受术后化疗。术前化疗组方案为顺铂80 mg/m2+氟尿嘧啶800 mg/ m2，21 d为1个周期，共2个周期，化疗完成后5周内手术；术后化疗组于术后2～10周内进行化疗，方案同术前化疗组，N0期患者未予术后化疗。结果显示术前化疗组5年生存率、5年无病生存率分别为55%、46%，显著高于术后化疗组的43%、39%(P=0.02)。

在一系列化疗药物中，铂类(顺铂)是最有效的化疗药物,其单药的有效率可达20%或者更高[12]，而多西他赛[13]、紫杉醇[14]、依托泊苷[15]、伊立替康[16-17]等也具有一定的单药有效率。其中顺铂+氟尿嘧啶的方案可以使食管癌患者的有效率达到20%～50%，能够为患者带来生存获益，是目前新辅助化疗最常用的方案。化疗周期为2～3个周期，手术间歇期为2～4周。但是，新辅助化疗也不可避免存在一些缺点，部分无效的患者可能会错过最佳的手术时机而延误病情，而且增加了围手术期并发症发生率及病死率。因此，在放化疗过程中评估其敏感性显得非常重要。

2.2新辅助放化疗术前同步放化疗能够局部抑制、杀伤肿瘤细胞并早期清除远处的微小转移灶，提高R0切除率，是目前局部晚期食管癌患者治疗最常见的方法[18]。近年来，多项研究及Meta分析对术前同步放化疗与单纯手术做了对比，如URSCHEL及FIORICA等[19-20]的Meta分析证实术前放化疗联合手术与单纯手术治疗相比，能够显著减少患者3年的死亡率与局部复发率，而且可以降低肿瘤分期； SJOQUIST等[21]报道了12项随机试验的Meta分析结果，接受术前新辅助放化疗的食管腺癌患者较单纯手术患者有显著的生存获益；WANG等[22]报道不论是食管鳞癌还是腺癌，接受术前新辅助放化疗较单纯手术者明显获益；VAN HAGEN等[8]报道用卡铂及紫杉醇作为辅助放化疗能够显著改善食管癌(分期为T2～T3，N0～N1，M0) 及贲门癌患者的OS及DFS，新辅助放化疗组1、2、3、5年的生存率分别为82%、67%、58%、47%，而单纯手术组1、2、3、5年的生存率则仅为70%、50%、44%、34%，而且新辅助化疗组的中位生存期49个月显著高于单纯手术组的24个月，患者病理类型为鳞癌的完全有效率明显高于腺癌(49%比23%;P=0.008)，随访24个月后，放化疗联合手术组与单纯手术组总复发率之比为35%比58%。

肿瘤对术前新辅助治疗是否敏感是评估患者预后的一个重要因素，尽管多项研究表明新辅助放化疗合并手术可以显著提高局部晚期食管癌患者的生存率，但其病理完全缓解率(rate of pathological complete response，pCR)仍不足50%，其中鳞癌与腺癌的pCR相似[23]。有研究证实，新辅助放化疗后达到病理完全缓解或者部分缓解的患者，进一步手术治疗能够获得较好的生存获益，而对于新辅助治疗效果不明显者，无论手术与否，其预后均较差，因此如何预测新辅助放化疗的疗效，并术前准确判断肿瘤的反应情况，对于指导食管癌的临床治疗非常重要。近年，多种分子标志物用于预测食管癌新辅助放化疗疗效，其中包括氟尿嘧啶代谢相关因子、DNA损伤修复因子、血管生成相关因子、凋亡相关因子、抑癌基因、酪氨酸激酶受体以及其他类型预测因子等，但得出的结论却不尽相同，其原因为这些分子预测因子的研究大多为回顾性分析，样本量较少，且治疗方案、研究技术不统一。因此，临床上尚未发现一种高度敏感、特异的分子预测因子[24]。对于新辅助治疗的时机仍存在争议，在2013年CHIU等[25]对新辅助治疗时机的选择做了一项回顾性研究，该研究入组了2002年至2008年共276例接受食管癌新辅助放化疗的患者，其中A组(n=138)在辅助治疗后8周内接受手术治疗，B组(n=138)在辅助治疗结束8周后接受手术治疗，将围手术期并发症pCR、肿瘤衰退分级(TRG)(distribution of tumor regression grade)、OS纳入研究指标。结果显示，A组与B组5年OS之比为29%比23 %，差异无统计学意义(P=0.3)，其中TRG用来评估新辅助治疗后肿瘤残存情况，两组的肿瘤残存有明显统计学差异(P=0.024)，而且两组R0切除率和环周切缘阳性率差异明显(P=0.037/0.007)。他们推荐在新辅助治疗后8周内接受食管癌切除手术可以获得较好的生存获益。

3围手术期放化疗

HOEPPNER等[26]报道对2000年至2012年105例局部晚期食管腺癌患者，分别给予新辅助放化疗(neoCRT组，n=58) 和围手术期放化疗(periCTX组，n=47)，其中总的中位生存时间为5.97年，neoCRT组3、5年生存率分别为52%、45%，periCTX组3、5年生存率为68%、63%，两组比较P=0.05，结果显示，围手术期放化疗可以作为独立预测食管腺癌患者生存的因素(RR=2.6，95%CI1.3～5.1，P<0.01)，提示围手术期放化疗可以减少治疗相关的疾病发生，并可以减少死亡率。

单纯的同步放化疗仅推荐于那些拒绝手术、难以完全切除肿瘤或者手术有高风险的患者[27]。有研究[28-29]显示，食管癌同步放化疗是安全的，其疗效优于序贯放化疗，甚至不差于以手术为基础的多学科综合治疗。潘丁龙等[30]报道了2008-2012年分别接受序贯放化疗及同步化放疗的210例食管癌患者，其中84例行序贯化放疗，126例行同步化放疗，结果显示全组患者的1、3年生存率分别为79.6%、52.2%，中位生存期为41.0个月，同步放化疗组较序贯放化疗组无明显生存优势(P>0.05)，序贯放化疗组放射性食管炎的发生率高于同步放化疗组(P=0.046)。

4术后辅助治疗

食管癌根治术后，有相当一部分患者治疗失败，原因主要为局部复发及远处转移。辅助治疗一般被认为可以降低复发或转移风险，并能消灭局部微转移灶，对于能否提高患者的OS尚缺乏大规模循证医学证据，仍存在诸多争议。国外的多项研究建议术后无需放化疗，但其主要资料来源多为腺癌，而我国的食管癌病理类型多为鳞癌，且其生物学特性及地域有较大差异，不能以腺癌的研究来指导鳞癌的治疗。

4.1术后放疗放射治疗作为食管癌术后主要治疗方法之一，对局部晚期尤其是术后有淋巴结转移者，能够显著改善局部控制率和长期生存率。术后放疗可杀死术后残留于纵隔中的微小病灶以及淋巴引流区内未观察到的亚临床病灶，减少复发、转移机会，从而提高长期生存率。KASAI等[31]做的一项回顾性研究表明，食管癌根治术后行预防性放疗可以将接受单纯手术患者的5年生存率从21%提高至35%，并且可以降低颈部和纵隔淋巴结的转移率，他们认为预防性放疗可以使局部晚期食管癌患者获益。肖泽芬等[32]对495例食管癌术后患者进行了随机性研究，其中单纯手术275例，术后放疗220例，结果显示在相同T分期(T3)时，在≥3枚淋巴结转移的分层组内，单一手术和术后放疗者的5年生存率分别为0和19.3%(P<0.05)。他们的研究认为淋巴结转移个数是影响食管癌患者生存率的重要因素，术后辅助放疗降低了肿瘤附近淋巴结转移率，提高了≥3枚淋巴结转移患者的生存率，且认为≥3枚淋巴结转移食管癌患者术后应常规行预防性放疗。

4.2术后化疗ANDO等[33]报道了一项多中心随机对照研究，随机分为单纯手术组(n=100)及术后辅助化疗组(n=105)(化疗方案为：DDP 80 mg/m2d1+5-FU 800 mg/m2d1～5)，结果显示单独手术组与术后化疗组5年无瘤生存率分别为45%和55%(P=0.037)，该方案的术后化疗对降低术后复发是有益的。国内毛伟敏等人[34]于2012年报道的一项Meta分析显示，术后辅助化疗能延长食管癌患者术后3年无进展生存率。

4.3术后辅助放化疗国外食管癌病理类型多为腺癌，其研究对我国食管癌患者参考意义有限，对于食管鳞癌术后同步放化疗的研究，多为小样本的回顾分析，缺乏大规模前瞻性临床研究，因此，对于食管癌术后是否行辅助放化疗仍存争议。国内张月峰等[35]报道的一项Meta分析纳入了729例食管癌患者，其中鳞癌613例，腺癌115例，其他1例。与食管癌单纯手术相比术后辅助放化疗可显著降低局部复发率(OR=0.383,95%CI0.254～0.580，P<0.01)，5年生存率明显提高。他们的分析结果认为术后预防性辅助放化疗可显著降低行根治性切除手术的中晚期食管鳞癌或腺癌患者的局部复发率，提高生存率，对于食管鳞癌患者也可考虑推荐为指南。曹秀峰等[36]报道了一项前瞻性随机对照研究，该研究入组Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌术后患者158例，随机分为术后放化疗组(n=78)和单纯手术组(n=80)，放化疗组采用顺铂+紫杉醇联合放疗的治疗方案。结果显示术后同步放化疗降低了局部复发率和远处转移率，同时提高了DFS和OS，两组中位OS分别为53.5个月和37.0个月(P<0.05)。

5分子靶向治疗

近年，随着分子肿瘤学的发展，分子靶向药物在食管癌治疗中的研究越来越多，很多研究对一些靶向药物进行了探索和研究，但大多数研究结果难以令人满意。食管癌靶向药物根据肿瘤细胞通路和药物作用的不同可大致分为EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、HER2抑制剂、COX-2抑制剂、c-MET抑制剂以及其他通路药物。其中EGFR通路是多种肿瘤的治疗靶点，临床常用药物包括2个TKI(吉非替尼、厄洛替尼)和3个单克隆抗体(帕尼单抗、西妥昔单抗、尼妥珠单抗)。

DUTTON等[37]于2014年报道了一项Ⅲ期多中心、随机、双盲的临床研究，该研究探索了吉非替尼作为食管癌二线治疗作用，研究共入组了2009年至2011年共450例晚期食管癌患者，按照1∶1随机分组，其中224例患者接受吉非替尼治疗，225例患者接受安慰剂治疗。结果显示两组OS无明显差异(吉非替尼组3.73个月，95%CI3.23～4.50；安慰剂组3.67个月，95%CI2.97～4.37；HR 0.90，95%CI0.74～1.09，P=0.29)，但在无进展生存期上吉非替尼组(1.57个月，95%CI1.23～1.90)显著高于安慰剂组(1.17个月，95%CI1.07～1.37)(HR 0.80，95%CI0.66～0.96，P=0.020)，而且服用吉非替尼组患者的吞咽痛明显低于安慰剂组(P=0.004)。尽管两组OS无差别，但仍有4%的服用吉非替尼患者从治疗中获益，在12个月内保持疾病无进展。另一项研究[38]报道了厄洛替尼在放化疗后单药的治疗作用，该研究入组30例食管癌患者(鳞癌13例，腺癌17例)，其中EGFR阳性24例，2例达到PR(8%)，6例EGFR阴性患者无反应，鳞癌患者的mPFS较腺癌患者长，提示EGFR-TKI药物联合放化疗有提高局部晚期食管癌生存的趋势。

6总结和展望

根据以上所述，任何一种治疗模式并非对所有局部晚期食管癌患者都能获益，其预后因素涉及到手术方式(是否R0切除)、病理类型、术后分期、淋巴结转移状况、手术切缘情况、辅助放化疗情况甚至放化疗时间顺序等诸多因素的影响。因此，如何对每一位患者选择最合适的个体化治疗方案就显得尤其重要，需要通过现有的技术手段，如影像、病理类型及分子基因检测等在食管癌患者治疗前进行准确的分类，从而给每一位患者进行个体化方案的设计。通过精确化、个体化的治疗，减少不必要的淋巴结清扫以及不必要的新辅助放疗或化疗，才能既保证疗效，又降低治疗并发症，减少患者负担，真正让每一位患者获益。

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作者单位：250022山东济南，济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院(刘阳)； 250117

通讯作者：张为迪，男，主任医师，研究方向：胸部肿瘤的外科治疗，E-mail:weidizh@hotmail.com

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2016.02.017

文章编号：1674-4136(2016)02-0134-05

[收稿日期：2015-11-02][本文编辑：文心]