早期肺癌立体定向放射治疗的临床研究进展

综 述

早期肺癌立体定向放射治疗的临床研究进展

原发性支气管肺癌(简称肺癌)是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率位列世界首位。早期肺癌治疗首选外科手术，术后5年生存率为60%～70%[1]。然而，有相当一部分的早期肺癌患者在确诊时因个人原因或心、肺疾病等严重并发症而失去手术机会。随着放射物理、放射生物、影像学以及计算机技术的发展，图像引导的调强放疗(image guided radiation therapy,IGRT)、图像引导的立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)以及立体定向消融放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy, SABR)得以广泛应用。在部分临床试验中，肺癌3年局部控制率及患者3年生存率接近手术治疗效果，且患者耐受良好。本文将综合近年来国际上大型的临床试验，对SBRT和SABR在早期肺癌应用进展作简要综述。

1 早期肺癌SBRT/SABR的生物物理学基础

1.1 SBRT与SABR的定义与特点 立体定向放射治疗的前身为立体定向放射手术(stereotactic radiosurgery,SRS)。SRS的概念最早由瑞典神经外科学家Lars Leksell教授提出，该手术主要用于治疗颅内肿瘤。如今，得益于图像引导与精确放疗技术的进步，肿瘤靶区的精确定位、精确计划、精确治疗成为可能。随着SRS集束在肿瘤治疗中的广泛应用，以及与适形调强放疗的结合，便有了SBRT与SABR。

SBRT运用光子线外照射技术，分1次到数次，将高生物剂量的射线精确投照到颅外肿瘤靶区上，从而使肿瘤受到高剂量、肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的放疗技术。它能明显改善患者临床症状，同时，对正常组织照射剂量小，大幅度减轻了放射对正常组织和器官的损伤。在临床应用中，SABR与SBRT常被混合使用，但二者在分割次数和照射剂量上仍存在一定差别。SABR分割次数限制在5次以内，总生物有效剂量(biologically effective dose, BED)超过100 Gy；SBRT的分割次数可放宽至10次，分割剂量无明确规定，但应高于常规分割剂量，相比之下，SABR对靶区勾画要求更高[2-3]。

相对于常规分割放疗(每周5次，每次2 Gy，全程6～7周)，SBRT与SABR特点体现在[4]：(1)肿瘤局部受照射剂量高，局部控制率好；(2)治疗野边缘剂量下降梯度非常陡峭，靶区外的组织受照剂量少，不良反应较少；(3)照射次数少、疗程短，减少了肿瘤细胞再增殖效应对放疗疗效的影响；(4)需要精确地定位设施和固定患者体位。

1.2 SBRT与SABR剂量 自从SBRT/SABR应用于临床以来，放疗学家对治疗所用剂量进行了多次试验与评估。BED常用来衡量肿瘤的靶剂量，BED=nd[1+d/(α/β)]，n指分割次数，d指分割剂量，α/β代表肿瘤的生物学特征(肿瘤组织常为10)。

目前，SBRT的推荐剂量最少为100 Gy，分1～8次照射[5]。Zhang等[6]对34项关于SBRT用于早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的研究进行了meta分析，总病例数达2 587例。结果显示，BED低于83.2 Gy或高于146 Gy都会对结局造成不利影响，采用中等剂量(83.2～106 Gy)能实现较好的总生存率(overall survival, OS)，2年OS为76.1%，也能够实现较好的癌症相关生存率(CSS)，3年CSS为79.5%。RTOG 0915试验中，Videtic等[7]对比了单次35 Gy与4次48 Gy治疗周围型T1/T2a期NSCLC的疗效，结果发现，两者1年局部控制率近似(97.1%vs97.6%)，但是后者2年无疾病生存期明显优于前者(56.4%vs71.1%)。近年有专家指出，应用SBRT进行多次分割治疗效果优于单次放疗[8]。

2 SBRT与SABR的临床实践

现国内外已有多项临床研究证明：SBRT/SABR在治疗NSCLC中能取得良好的疗效，尤其是在增加靶区剂量、提高肿瘤局部控制率和减少周围组织损伤方面有明显优势，对于部分患者，可达到接近手术的疗效。

2.1 早期NSCLC的SBRT/SABR 早期NSCLC主要是指Ⅰ期以及Ⅱa期NSCLC。目前，早期肺癌仍首选外科手术，然而，有相当一部分患者因个人原因或心、肺疾病等严重合并症而失去手术机会，从而选择放射治疗。以往患者接受传统放疗时，5年生存率仅为15%，局部失败率可达70%[9]。近年关于SBRT用于Ⅰ期NSCLC的研究受到了越来越多的关注。自从SBRT进入临床以来，患者生存率显著提高，2年局部控制率为80%～97%[10]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)及欧洲临床肿瘤学会(European Society For Medical Oncology, ESMO)临床指南已将SBRT作为不可手术的早期NSCLC患者的一线治疗方案[11]。

Haasbeek[12]研究发现，在过去10年中，SBRT使患者的中位生存时间从16个月延长到了24个月。Shibamoto等[13]采用SBRT治疗180例早期NSCLC患者，所有患者的3年、5年OS分别为69%、52%，可手术和不可手术的患者3年生存率分别为74%、59%(P=0.80)，肿瘤≤3 cm、>3 cm的3年局部控制率分别为86%、73%(P=0.50)。RTOG 0236[10]是一项针对Ⅰ期NSCLC的二期试验，共55例患者参与，照射剂量为60 Gy/3次。结果显示，原发肿瘤3年控制率达98%，3年区域控制率为87.2%，3年OS为56%(中位OS为4年)。

多项研究比较了早期NSCLC放射治疗与手术治疗的疗效。一项系统性回顾研究[14]显示：对于Ⅰ期局限性NSCLC，SBRT治疗的2年总生存率和局部控制率分别为70%和91%，而手术治疗的2年生存率为68%。Shirvani[15]对肺叶切除、亚肺叶切除、传统放疗、SABR用于早期NSCLC的疗效进行了对比研究，多因素分析表明，将肺叶切除的死亡风险比作为基准[风险比(HR)=1]后,在治疗结束后的6个月，SABR的死亡风险最低(HR 0.48，95%CI 0.38～0.63，P<0.001)；但6个月之后，肺叶切除的死亡风险最低(HR=1)，SABR组HR为1.51，与亚肺叶切除相当(P=0.51)。倾向得分匹配分析显示，SBRT总生存率和肺癌特异生存率(LCSS)与肺叶切除(OS HR 0.71，95%CI 0.45～1.12，P=0.14；LCSS HR 1.00，95%CI 0.40～2.52，P=0.99)或亚肺叶切除(OS HR：0.82，95%CI 0.53～1.27，P=0.38；LCSS HR：2.14，95%CI 0.87～5.26，P=0.10)无显著差别。Verstegen等[16]同样运用倾向得分匹配方法比较了电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery, VATS)和SBRT用于早期NSCLC的疗效。基于肿瘤分期、年龄、性别、肺功能、卡氏评分对患者进行倾向得分计算并匹配，最后有64例VATS和64例SBRT匹配成功，结果表明，SBRT治疗后1年和3年的局部控制率优于VATS(96.8%和93.3%vs86.9%和82.6%，P=0.04)；但远处复发和总生存率无明显差别。

2015年，来自美国 MD Anderson的张玉蛟教授所带领的研究团队[17]将来自STARS和ROSEL试验的数据进行整合与分析，结果表明，SABR组的1年和3年总生存率分别为100%(95%CI 100～100)和95%(95%CI 85～100)，手术组分别为88%(95%CI 77～100)和79%(95%CI 64～97)，差异有统计学意义。SABR组3年无复发生存率为86%(95%CI 74～100)，手术组为80%(95%CI 65～97)。这项研究首次提出：对于可手术的临床Ⅰ期NSCLC，相比于外科治疗，SABR患者有更好的耐受性和总生存率。但该研究也有其不足之处，主要表现在两项初始试验在样本量和终点事件的数量上均未达到预期值的4%，造成结论不稳定，且患者分类采用了“可手术”这一主观概念，缺少客观标准。目前，国际上仍缺少前瞻随机性研究结果来对比SBRT/SABR与手术用于早期NSCLC的疗效，但已有正在进行的相关临床试验，包括美国的VALOR 和STABLE-MATES，中国的RTOG POSTILV，英国的SABRTooth。

在对影响放疗效果的有关因素进行分析时，发现照射剂量、肿瘤大小分期与良好预后显著相关，而肿瘤的组织学特征、疾病类型(原发或转移)对局部控制则没有显著影响[18]。

早期肺癌放疗后失败多见于远处转移。如美国放射肿瘤学协作组(RTOG 0236)[10]的研究中，患者3年播散性复发率达22%，提示患者在入组时可能就有了临床难以检测到的隐性病灶。

2.2 中央型NSCLC治疗 早期研究[19]表明，中央型NSCLC患者的肺毒性反应的发生率高于周围型患者。因此，这部分患者的治疗需要与周围型患者相区别。临床中对该类患者主要采取剂量相对“温和”的治疗，并能取得较好的疗效。

Nuyttens等[20]报告了病灶位于中央部分的NSCLC患者SBRT治疗效果。靶区位于食管周围的患者采取6次每次8 Gy的治疗计划，其他患者采用5次每次9 Gy、5次每次10 Gy或5次每次12 Gy的治疗计划。结果显示，2年局部控制率可达85%，无早期或晚期4～5级不良反应出现，1～2级急性食管炎的发生率为11%。Haasbeek等[21]的研究中，63例早期中央型NSCLC患者接受8次每次7.5 Gy治疗计划，结果3年局部控制率为92.6%、3年OS为64.3%，无4～5级不良反应，晚期3级不良反应主要为胸痛(2例)和呼吸困难(2例)。

Modh[22]的研究为至今最大的一项针对早期中央型NSCLC的回顾性分析。研究纳入了125例患者，治疗计划主要包括45 Gy/5次、48 Gy/4次、50 Gy/5次，中位随访期17.4个月。对于BED10≥80 Gy的患者，1年和2年局部失败率分别为14%(95%CI 6%～21%)和21%(95%CI 12%～31%)。在单因素分析中，BED10是否大于100 Gy与局部控制率无显著关系；而多因素分析表明，肿瘤大小与局部控制率显著相关。大于或等于3级的不良反应发生率为8%。证明运用相对中等剂量的SBRT治疗中央型肺癌可以取得较好的局部控制效果。

复旦大学附属中山医院采用TOMO引导4D-CT扫描，呼吸时相融合控制技术实施SBRT治疗，中央型采用50～60 Gy/10次、周围型采用50 Gy/5次，并对33位接受TOMO治疗的Ⅰ期NSCLC患者的临床资料(18例中央型、15例周围型)进行回顾性分析，结果显示，肿瘤部位的不同并没有使患者治疗总反应率有显著差别，3年的总缓解率分别为73%(中央型)和80%(周围型)，3年的疾病无进展率分别为78%(中央型)和80%(周围型)[23]。

Chang等[24]指出，中央型NSCLC治疗中对脏器的辨别与保护很重要，需严格遵守剂量-体积要求。危险器官不仅仅指食管、近端气管树，还包括主要大血管、臂丛神经等。如今，一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验——RTOG0813(ClinicalTrials.gov Identifier：NCT00750269)正在开展之中，主要目的是研究中央型NSCLC患者接受立体定向放射治疗的最大耐受剂量。

2.3 多原发性早期肺癌的SBRT/SABR 多原发性肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)是指在同一患者肺内不同部位同时或先后发生两个或两个以上原发病灶的肺癌。根据各原发病灶发生的时间关系，可将MPLC分为同时SMPLC(synchronous MPLC, SMPLC)和异时MMPLC(metachronous MPLC, MMPLC)。

随着影像技术和病理检查技术的发展，MPLC的发现率在逐渐上升。有关MPLC的临床病理学标准最初由Martini和Melamed[25]在1975年提出，并被慢慢完善。目前主要采用美国胸科医师学会(ACCP)指南2007版[26]中的标准，参考项目包括临床表现、影像学特征、组织学类型和分子遗传学特征。SMPLC：(1)组织学类型不同时，分子遗传学特征不同或起源于不同的原位癌；(2)组织学类型相同时，癌肿位于不同的肺叶，无N2、N3转移且无全身转移。MMPLC：(1)组织学类型不同时，分子遗传学特征不同或起源于不同的原位癌；(2)组织学类型相同时，无瘤间期≥4年，无全身转移。

关于MPLC的临床治疗并没有统一的指南规范。对于早期患者，手术可以达到较好的治疗效果。但是有相当一部分患者由于心肺功能或其他健康问题而不能接受手术。随着SBRT在早期NSCLC中疗效的体现，其在MPLC中的应用也逐渐受到重视。

Chang[27]对101例患者进行回顾性分析，研究SBRT在MPLC治疗中的作用。针对患者原发灶的不同和既往肿瘤治疗的差别进行个体化治疗，SABR治疗计划为50 Gy/4次或70 Gy/10次。所有入组患者的2年、4年OS分别为73.2%、47.5%，2年、4年无复发生存率分别为67.0%、58.0%；MMPLC预后显著优于SMPLC。Creach等[28]的研究共纳入了63例患者，多病灶中至少一个采用SBRT，其他病灶视情况采用SBRT、手术或常规放疗，中位无复发生存期、中位总生存期分别为15.5个月、20个月，仅6例癌肿块于放疗处复发；均无3级以上不良反应发生。MMPLC患者2年无进展生存期和总生存期均优于SMPLC患者，提示，SBRT/SABR对于MPLC可取得较好的疗效，对于无法耐受手术的早期MPLC患者是一种安全有效的治疗方式。

3 SBRT/SABR的不良反应

SBRT/SABR的挑战主要来源于正常组织耐受以及肿瘤病灶及局部器官在呼吸周期中的移位。由于SBRT的生物学剂量很高，治疗相关不良反应受到了人们的关注。但就现有研究结果来看，SBRT对患者的生活质量没有严重影响[29]，不良反应少，常见乏力、血液学改变，但多临床可控。

放射性肺炎(radiation pneumonitis, RP)是SBRT最常见的治疗相关不良反应，但大多数RP为1级或2级(根据RTOG急性放射反应评价标准)，并且没有明显的临床症状。大型回顾性研究提示，RP≥2级的发生率小于8%，RP≥3级的发生率在2%～3%[30]。更严重的RP往往发生在治疗前有特发性肺纤维化的患者身上[31]。

Alberts等[32]针对SBRT治疗后肺功能的改变进行了回顾性分析，并与手术作对比。结果显示，手术患者术后一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity,FVC)分别下降了16.69%和11.19%，而SBRT患者治疗结束后22个月以内FEV1和FVC相对稳定，然后会有一个明显的下降(均为11%左右)，而且SBRT治疗后，患者的肺一氧化碳弥散量(diffusion capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO)和每升肺泡容积的一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide per liter of alveolar volume, KCO)并未出现较大改变。Alberts等[32]对30例SBRT治疗患者和93例手术治疗患者的前后肺功能进行对比研究，随访时间分为早期(0～9个月)、中期(10～21个月)、晚期(22个月以后)。结果显示，手术组患者FEV1、FVC、血红蛋白(haemoglobin B，HB)校正后DLCO在各个随访时间均有下降(下降了11%～17%预测值)；而SBRT治疗后，肺功能短期内保持稳定，22个月后才出现下降趋势(下降了6%预测值)。这提示，与手术相比，SBRT对肺功能的影响更小。

其他不良反应包括肋骨骨折(多见于周围型肺癌)、臂丛毒性反应(如神经痛)、气管与食管损伤，但这些严重反应并不常见。Bongers等[33]的研究中，500例早期NSCLC患者接受SBRT治疗，采用60 Gy/3 F、60 Gy/5 F、60 Gy/8 F方案，中位随访33个月后，11.4%的患者出现胸壁损伤，其中3级严重胸壁损伤的占2%、肋骨骨折占1.6%、7例伴有胸壁损伤。

4 SBRT/SABR联合免疫治疗

目前，有关肺癌SBRT治疗研究的另一热门为其与免疫疗法的联用。张玉蛟教授曾指出，未来10年，肺癌研究方向是放疗与靶向治疗和免疫治疗的结合，并在2016年3月Nature Review Clinical Oncology杂志上提出了一个全新的概念——ISABR(immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy)[34]。许多临床前证据表明，SBRT能激活机体的免疫反应。研究者推测由SABR杀伤的肿瘤细胞可能作为肿瘤疫苗诱发免疫反应，抑制肿瘤转移。在小鼠实验中，研究人员曾发现单次15～25 Gy的照射可引起淋巴结引流区T细胞的激活，并导致CD8+T细胞依赖的肿瘤体积的缩小[35]，而这一作用在使用常规分割时并未体现。后期研究表明，分割剂量除了影响免疫系统的激活，还与治疗后免疫反应的维持时间密切相关，充分体现了SBRT在放疗与免疫联合作用中的重要地位[36]。

临床中，我们也确实看到了类似病例。但目前此类报道多集中在局部进展的患者。在与易普利姆玛(抗CTLA-4单克隆抗体)联用的基础上，SABR(28.5 Gy/3 F)不仅产生了局部控制，并且使照射野外的病灶得到控制[37]。这一效果被定义为放疗的远隔效应，并被越来越多的临床案例所证实[38-40]。研究人员认为，大剂量SABR(>5 Gy)杀伤肿瘤细胞后释放的一些物质可更有效地诱导机体产生肿瘤特异性免疫，从而杀伤远位肿瘤细胞，降低远处转移机率。这一放疗领域的创新策略——免疫治疗结合SABR的研究设想近些年越来越得到重视，ISABR的提出将进一步推动免疫放疗的研究进程。

5 挑战与展望

2015年版中国原发性肺癌诊疗规范指出，患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时,大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段，推荐SBRT。在刚结束的2016年欧洲肺癌大会上，专家针对早期肺癌立体定向研究做了详细的报告，并指出在部分患者中，Ⅰ期肺癌运用SBRT/SABR治疗，可达到近似手术的效果，因此如何选择是重要的研究课题；对于SBRT后影像学表现的解读是目前的难点和重点，临床中需要更有效地辨别局部纤维化和复发；同时，中央型肺癌的治疗剂量与不良反应评价也需要更多的临床研究。

综上所述，随着技术的进步，以SBRT为代表的精准放疗在肺癌的综合治疗中发挥着越来越大的作用。SBRT独特的剂量聚焦优势已被大量的临床结果证实，尤其是在治疗早期NSCLC方面表现出显著优势。国内外也在不断探索放疗与化疗、手术或免疫疗法相结合的方法与临床效益。我们要肯定放疗在肺癌治疗中的作用，同时，也有待更多、更大样本的临床前瞻性研究来探究最佳的放疗分割计划以及其与化疗、免疫相结合的治疗模式，从而让更多的患者从中受益。

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[本文编辑] 廖晓瑜， 贾泽军

叶露茜， 何 健

复旦大学附属中山医院放疗科，上海 200032

立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)以及立体定向消融放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy, SABR)为局部精确放射治疗方法，目前广泛运用于早期不能手术的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)。在部分临床试验中，其3年局部控制率及3年生存率已接近手术治疗的效果，并且对患者的肺功能影响小。本文对早期肺癌精准治疗的临床实践及研究进展作简要综述。

早期肺癌；立体定向放射治疗；免疫

Clinical research and progress of stereotactic radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancer

YE Lu-xi, HE Jian

Department of Radiotherapy, Zhongshan Hospital,Fudan University, Shanghai 200032, China

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) and stereotactic ablative radiotherapy (SABR), methods of high local precision, have been widely used in early stage inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients.In some clinical trials, the 3-year local control rate and 3-year survival rate were close to the effect of surgery, and had little effect on the pulmonary function of patients.This paper briefly reviews the clinical practice and research progress of SBRT/SABR in early stage NSCLC.

early stage lung cancer; stereotactic body radiotherapy; immunology

2016-05-23[接受日期]2016-07-25

叶露茜，硕士生.E-mail: lucyylx@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160605

R 734.2

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