原发免疫性血小板减少症中调节性T淋巴细胞的异常

卢雨萌， 程韵枫

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032



原发免疫性血小板减少症中调节性T淋巴细胞的异常

卢雨萌， 程韵枫*

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)是一种自身免疫性疾病，表现为血小板减少和出血风险增加。除了自身反应性B细胞产生的血小板自身抗体对血小板的破坏以及Th1/Th2细胞的失衡外，对调节性T淋巴细胞的研究也越来越引起重视。经典的调节性T淋巴细胞是CD4+T淋巴细胞的一个亚群，能抑制免疫反应。而最近研究发现CD8+的调节性T淋巴细胞也与ITP发病和治疗有关。现着眼于调节性T淋巴细胞数量与功能的异常在ITP发病机制中发挥的作用做一综述。

免疫性血小板减少症；发病机制；调节性T淋巴细胞

1 免疫性血小板减少症

1.1 介绍 免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)，以前被称为特发性血小板减少性紫癜，是以外周血血小板计数降低(血小板<100×109/L)和出血风险增加为特征的一种自身免疫性疾病。ITP分为原发性ITP和继发性ITP。原发性ITP是指排除其他可能导致ITP的诱因或疾病后只有血小板减少一项实验室指标异常的自身免疫性疾病。继发性ITP是指除原发性ITP以外的所有ITP，常见病因如系统性红斑狼疮，丙型肝炎病毒感染，以及幽门螺杆菌感染等。ITP按临床病程及病情可分为：(1)新诊断的ITP，确诊后3个月以内的ITP患者；(2)持续性ITP，确诊后3～12个月血小板持续减少的ITP患者；(3)慢性ITP，血小板减少持续超过12个月的ITP患者；(4)重症ITP，PLT<10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状；(5)难治性ITP，患者脾切除后无效或者复发，仍需要通过治疗以降低出血的风险，除其他原因引起的血小板减少症外，确诊为ITP[1]。

1.2 发病机制 通常认为，ITP患者体内的血小板自身抗体是引起血小板减少的主要原因，自身抗体导致血小板的免疫性破坏过多。目前公认的血小板自身抗体包括抗GPIIb/IIIa和抗GPIb/IX抗体等[2]。此外，T淋巴细胞也参与了ITP的发病。T淋巴细胞主要包括CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞。CD8+T淋巴细胞表达FasL和TNF-α，产生穿孔素、颗粒酶等，通过细胞毒作用导致巨核细胞和血小板的凋亡和破坏增加[3-5]。自身反应性B淋巴细胞产生血小板自身抗体需要CD4+T细胞的协助，CD4+T细胞通过分泌多种细胞因子以及提供第二刺激信号等促进B细胞的分化增殖、抗体类别转换等。CD4+T淋巴细胞包括Th1、Th2、Th17和调节性T淋巴细胞(regulatory T cell,Treg)等细胞亚群。Th1和Th2细胞是CD4+T辅助细胞(下文简称为Th细胞)重要的两个亚群，已有研究证实ITP中存在Th1细胞的优势，疾病发作期Th1/Th2比例向Th1细胞倾斜，治疗缓解后Th1/Th2比例恢复正常[6-9]。Th17细胞是另一个CD4+T细胞的亚群，可以产生IL-17(也称为IL-17A)和IL-17F，有研究发现ITP患者血液中Th17细胞数量及其分泌的细胞因子存在异常，而经地塞米松治疗后可纠正[10-12]。其他的发病机制包括病毒感染后单核巨噬细胞系统的激活及抗原模拟，骨髓中巨核细胞的成熟障碍和凋亡增加以及ITP的基因易感性等。

经典的Treg细胞是指CD4+T细胞的一个亚群，而近些年发现CD8+T细胞也存在Treg细胞。下文主要着眼于Treg细胞数量及功能的异常在ITP发病中所起的作用。

2 调节性T淋巴细胞

2.1 CD4+调节性T淋巴细胞 Treg细胞特异性表型为CD4+CD25+Foxp3+，其组成性表达细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)，是免疫共刺激分子CD80和CD86的抑制性受体。Treg细胞可以进一步分为两个亚型，自然Treg(nreg)和诱导Treg(iTreg)。nTreg由幼稚的胸腺淋巴细胞直接分化而来，天然表达CD25和Foxp3，具有免疫调节功能。而iTreg是由幼稚的CD4+T淋巴细胞在IL-2/TGF-β的诱导下分化而来。

CD4+Treg细胞能通过几种不同的机制抑制免疫反应：(1)产生并分泌免疫调节性细胞因子，如IL-10，IL-35和TGF-β[13-14]；(2)细胞表面的CD25是IL-2受体家族的一员，可竞争性作用于效应T细胞的IL-2，抑制其增殖[15]；(3)细胞表面的CD39和CD73可以水解ATP，产生腺苷酸，与效应细胞表面的腺苷酸受体结合后，抑制效应T细胞的增殖和树突状细胞的功能[16-17]；(4)产生穿孔素B，溶解靶细胞[18-20]；(5)细胞间接触和相互作用，如通过Treg细胞表面CTLA-4竞争性结合CD80/CD86，传递负性调节信号，抑制APC和其他免疫效应细胞的活化和功能[21-23]。

2.2 CD8+调节性T淋巴细胞 CD8+Treg细胞是CD8+T细胞的一个亚群，最先在七十年代Gershon的实验中被发现[24]。由于缺乏可靠的表面标志来区分CD8+Treg和传统CD8+T细胞，其研究一直停滞不前。一些不同的实验探索了CD8+Treg细胞可能的表面标志，如CD8+CD28-[25]、CD8+CD45RO+CCR7+[26]，但仍缺乏统一的标准。Lu等人在小鼠的动物实验中发现Qa-1限制性CD8+T细胞可能是最能代表这类Treg的细胞亚群，即能限制性识别MHC-Ib的产物Qa-1。这种CD8+T细胞能识别抗原提呈细胞和CD4+Th细胞表面的Qa-1从而被激活。在人类中的CD8+调节性T细胞限制性识别非经典MHC分子HLA-E，其与Qa-1有73%的同源性[27]。Qa-1缺陷的小鼠容易发生自身免疫性疾病如自身免疫性脑脊髓炎，而给予了Qa-1限制性CD8+T细胞后则控制了脑脊髓炎的发展及复发。在体外，IL-15能促进CD8+Treg细胞的增殖，而不使其表型发生明显变化[28]。CD8+Treg细胞的作用机理尚未探索明朗，目前的研究发现其可以产生免疫抑制因子IL-10[29]以及通过穿孔素介导细胞毒性作用来发挥免疫抑制作用[30]。

3 ITP中调节性T淋巴细胞的数量和功能异常

3.1 ITP与CD4+调节性T淋巴细胞 CD4+Treg细胞在多种自身免疫性疾病中均存在数量及功能的异常，如系统性红斑狼疮和多发性硬化[31]等。ITP作为一种自身免疫性疾病，CD4+Treg细胞可能发挥的作用引起许多关注，因此也有一系列相关的研究。从2007年至今，大多数的研究结果都表明，ITP患者外周血中CD4+Treg细胞的数量和比例有明显降低，并且急性期和未缓解ITP患者外周血CD4+Treg细胞的数量和比例低于缓解期[32-33]。但有少部分的研究却给出了不同的结果，其并未发现ITP患者与健康对照者外周血中CD4+Treg细胞的数量和比例有差异[34-35]。这些不同的研究结果可能是由于对Treg细胞所使用的表面标记不同所致，如CD4+CD25+Foxp3+，CD4+CD25highFOXP3+，CD4+FOXP3+等，因此针对了Treg细胞不同的亚群。除了外周血，ITP患者骨髓和脾脏也可能有Treg细胞的数量及比例的降低[34, 36]，Daridon等发现脾脏生发中心和增生性淋巴小结区的Treg细胞数量的减少[37]。这些都提示了ITP患者外周循环和淋巴器官Treg细胞数量的缺陷。通过Treg细胞在体外与效应T细胞共培养后检测效应T细胞的增殖情况，检测血浆中或Treg细胞体外培养后分泌的抑制性细胞因子如IL-10、TGF-β等，发现了ITP患者外周血中Treg细胞的功能也有明显降低[32-33,35,38-40]。地塞米松、利妥昔单抗和TPO受体激动剂均可以提高急性期ITP患者外周血Treg细胞的数量和比例[41-43]，利妥昔单抗和TPO受体激动剂还可以增强Treg细胞对效应T细胞的抑制作用[42-43]。Aslam通过建立小鼠模型，发现ITP可能是因为胸腺的扣留而导致外周血和脾脏中Treg细胞数量的下降，并且大剂量丙种球蛋白治疗可以扭转这种异常[44]。此外，Zhong发现可能是CD16+的单核细胞抑制了Treg细胞的增殖，使ITP患者出现Treg细胞数量的缺陷[45]。

2012年Nishimoto通过向BALB/c裸鼠输注去除Treg细胞的CD4+T细胞来构建Treg细胞缺陷小鼠模型。研究发现在69只CD4+Treg细胞缺陷的小鼠中，25只出现了持续至少5周的血小板减少伴随外周血血小板相关抗体的升高。构建小鼠模型时如果预防性输注Treg细胞可以预防血小板减少的发生，但当血小板减少发生后再输注Treg细胞则无明显作用。给予小鼠抗CTLA-4多克隆抗体去封闭CTLA-4，能够使输注Treg细胞预防血小板减少的作用消失。这些都证实了Treg细胞的缺陷在ITP发病中的重要作用，并且Treg细胞可能是通过CTLA-4来预防ITP发生[46]。

这一系列的研究揭示了ITP患者体内Treg细胞数量及功能的缺陷，同时发现地塞米松、TPO受体激动剂和丙种球蛋白等能扭转这种异常。这些均提示Treg细胞既参与了ITP的发病，同时在ITP的缓解中也扮演重要角色。

3.2 ITP与CD8+调节性T淋巴细胞 研究者对CD8+T淋巴细胞在许多自身免疫性疾病中的作用都进行了探索。比如一系列动物实验证实，无论通过注射抗CD8多克隆抗体来去除体内CD8+T淋巴细胞，还是先天CD8+T淋巴细胞缺陷的小鼠，均容易发生多种自身免疫性疾病，如自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性心肌炎等[47-49]，说明CD8+T细胞中除了传统的CTL之外，还存在一群能调节免疫反应并预防自身免疫性疾病发生的细胞，即CD8+Treg细胞。进一步的实验发现CD8+Treg细胞的免疫调节作用依赖于活化CD4+T细胞表面的Qa-1，CD8+Treg细胞表面的TCR识别Qa-1从而被激活和扩增，Qa-1也可与Qdm结合形成四聚体后与Treg细胞表面的NKG2A/CD94相互作用产生抑制CD8+Treg细胞的功能[50]。Lu发现Qa-1 D227K型突变小鼠会发生严重的自身免疫性脑脊髓炎，此种突变的Qa-1不能与CD8+Treg细胞表面的TCR结合并发挥作用，因此CD8+Treg细胞不能被激活。而另一种Qa-1 R72A型突变小鼠并不会发生自身免疫性脑脊髓炎，此种突变的Qa-1不能和NKG2A有效结合，使抑制CD8+Treg细胞活性的通路受损，因此CD8+Treg细胞活性增强[51]。这说明激活的CD8+Treg细胞能预防自身免疫性脑脊髓炎的发生。HLA-E限制性CD8+T细胞被认为是人类的CD8+Treg细胞。研究发现多发性硬化患者血液及脑脊液中CD8+Treg细胞的比例明显下降[30]。而1型糖尿病患者体内CD8+Treg细胞抑制及溶解自身反应性CD4+T细胞的功能出现缺陷[52]。这些研究表明，在一些自身免疫性疾病中，CD8+Treg细胞的数量和功能可能存在受损，并且激活的CD8+Treg对防止这些自身免疫性疾病的发生和发展发挥一定作用。

CD8+Treg细胞在ITP发病中所发挥作用的研究仍然十分有限。2015年的一项动物实验发现，CD8+T细胞能够减轻ITP小鼠的病情，并且对激素的治疗反应更佳。去除了CD8+T细胞的ITP小鼠病情加重，输注了CD8+T细胞后ITP病情缓解。流式细胞术分析小鼠在使用了激素治疗前后血液中的CD8+T细胞亚群数量，结果显示治疗后CD8+Treg细胞比例出现升高，而CTL的比例则出现下降。进一步的体外实验证明，CD8+Treg细胞能够抑制CD4+T细胞和CD19+B细胞的增殖、减少血小板相关IgG的产生、降低CTL的细胞毒性和血小板的凋亡等[53]。

关于CD8+Treg细胞在其他自身免疫性疾病发病机制中所起作用的研究成果较多，但其在ITP中的探索则刚起步。通过对比ITP患者急性期、缓解期以及正常人之间体内CD8+Treg细胞数量的变化，与效应细胞如效应T细胞或血小板等共培养后，检测效应细胞表型改变、增殖速率和细胞因子分泌等情况来反映CD8+Treg细胞的活性和功能改变，都可能是将来研究的新思路。

4 未来的研究方向

一系列的研究用各种方法都揭示了CD4+Treg细胞数量和功能受损在ITP发病中发挥的重要作用，包括对效应T细胞增殖的抑制作用减弱、抑制性细胞因子IL-10和TGF-β分泌的减少等。因此提高CD4+Treg细胞的数量，恢复Treg细胞的功能可能是将来ITP治疗的新方向。而CD4+Treg细胞其他的免疫调节机制是否在ITP中有所缺陷，如CD39和CD73水解ATP产生腺苷酸的能力、CTLA-4调节免疫效应细胞活化状态等，都等待着研究者们去探索，并为临床治疗提供新的思路和方法。相对而言，CD8+Treg细胞在ITP中的研究还较有限，需要通过大量实验证明ITP中是否存在其数量和功能的缺陷，探明CD8+Treg细胞可靠的亚群标志和免疫抑制的具体机制。

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[本文编辑] 廖晓瑜， 贾泽军

Abnormalities of regulatory T lymphocytes in primary immune thrombocytopenia

LU Yu-meng, CHENG Yun-feng*

Department of Hematology, ZhongshanHospital, FudanUniversity, Shanghai 200032, China

Primary immune thrombocytopenia is a kind of autoimmune disease, characterized by decreased platelets and an increased risk of bleeding. Besides destruction of platelet by platelet specific antibodies produced by auto-reactive B cells and the imbalance of Th1/Th2 cells, the study of regulatory T lymphocytes is getting more and more attention. Regulatory T lymphocytes are a subset of CD4+T lymphocytes that can suppress immune response. However, recent studies have discovered that a sublineage of CD8+regulatory T lymphocytes is also associated with the pathogenesis and treatment of ITP. This review focuses on the role of abnormalities in the number and function of regulatory T lymphocytes in the pathogenesis of ITP.

immune thrombocytopenia; pathogenesis; regulatory T lymphocytes

2016-04-26 [接受日期] 2016-07-25

卢雨萌，博士生. E-mail: cao_ming_rain@sina.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-60267312, E-mail: yfcheng@fudan.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160519

综 述

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