磁靶向治疗研究进展

成小冶， 杨 凯， 黄浙勇， 裴 宁*

1.上海大学理学院，上海 200444 2.复旦大学中山医院心内科，上海市心血管病研究所,上海 200032



磁靶向治疗研究进展

成小冶1， 杨 凯1， 黄浙勇2*， 裴 宁1*

1.上海大学理学院，上海 200444 2.复旦大学中山医院心内科，上海市心血管病研究所,上海 200032

磁靶向治疗有利于提高药物疗效，降低患者对药物的不良反应，是肿瘤治疗的新途径。本文从磁性载体的选择、磁场的产生方式、磁场对磁性颗粒的作用效果3个方面阐述磁靶向治疗的研究进展。

磁靶向药物; 磁标记细胞; 磁性微型机器人; 表面聚集; 深度聚集

近30多年来，以实现药物的定向输送和定点释放为目的的磁靶向治疗技术迅速成为医学尤其是肿瘤介入治疗领域的研究热点。磁靶向治疗具有潜在的、巨大的应用前景。国内外研究者通过探讨磁性药物在磁场作用下的吸附规律，获取最佳的优化参数，从而改善药物的吸附效果，增强疗效。本文从磁性载体的选择、磁场的产生方式、磁场对磁性微粒的作用效果3个方面阐述了磁靶向治疗的研究进展。

1 磁响应微粒

磁场可以将磁响应微粒引导到靶向区域。磁响应微粒包括磁靶向药物[1-4]、磁标记细胞[5-9]、磁性微型机器人[10-12]等。

磁靶向药物根据其载体组成可以分为磁性脂质体和磁性纳米粒。其中，脂质体是磷脂质分子在水溶液中排列成的封闭式的多双分层小球状新型药物载体, 也称类脂小球或人工细胞。脂质体能够降低药物本身的毒性、保存包封药物，靶向性和通透性较好。研究[1-3]在磁性脂质体的制备方面取得了阶段性成果。磁性纳米粒是纳米大小的固态胶体微粒。1976年，Birrenbach等[4]首次提出纳米粒的概念和制备方法。目前某些人工合成的高分子材料和天然高分子材料也可以作为纳米靶向给药系统的载体材料。

磁标记细胞通过内吞磁性微粒使自身磁化。超顺磁性氧化铁纳米颗粒是一种新型的磁共振细胞内对比剂。由于其可降解性，而且对细胞的存活、代谢活性、增殖、凋亡、分化等影响很小，是常用的细胞标志物[5]。治疗部位、治疗目的不同，所采用的细胞也往往有很大差别。常见的磁标记细胞包括磁标记间充质干细胞、磁标记神经干细胞和磁标记脂肪干细胞。其中，间充质干细胞和脂质干细胞有很大的增殖分化潜能，并且易分离和培养，因此有良好的应用前景[6-7]；神经干细胞则因其自我更新和多向分化潜能，广泛应用于治疗神经退行性疾病和中枢神经系统损伤[8-9]。

在外磁场驱动下的磁性微型机器人在生物治疗中有明显的优势。首先，其驱动力由外部磁场提供，不伤害人体；其次，通过不断改变外部激励磁场的方向和大小，可以实现对机器人的精确引导，使其到达预定位置。Yesin等[10]把人造细菌鞭毛装在永磁铁上，在外磁场的作用下，螺旋状的人造细菌鞭毛会产生旋转磁场，从而驱动微型机器人在液体中前进。Sendoh等[11]采用三轴亥姆霍兹线圈产生旋转磁场，其可以驱动带永磁体的胶囊内窥镜做旋转运动。Klaus等[12]用磁化聚合物制成防蠕虫微型机器人，其可以随着外部磁场的移动以蠕虫式周期性前进。

2 磁场的产生方式

磁场的精确设计是精确引导磁响应微粒的必要条件。目前用于精确设计磁场的方法主要有3种：(1)通过多个螺线管线圈使磁场叠加；(2)通过改变磁极结构来控制磁场；(3)通过在磁场中植入磁性物质来改变小范围内的磁场。这3种方式都可以改变磁场，但各有优劣。

Mohammad等[13]通过多个亥姆霍兹线圈组成3-D吸附系统。该系统由于可以产生各个方向的磁场，所以理论上通过准确的计算，可以将磁性颗粒移动到任何合适的位置。Michael等[14]采用多个线圈叠加改变磁场的方法设计了一种靶向给药的实验装置。然而，由于该装置涉及多个磁场的叠加，导致磁场复杂，应用于生物体时不容易实现靶向给药。

中国科学院徐华等[15]通过将磁性装置的s极尖端化来改变磁场结构。其虽然实现了磁场的改变，使磁性颗粒聚集，但是由于磁极表面磁场极强，导致磁性颗粒在生物体中聚集在机体表面而不能很好地深入机体。Huang[16]等则采用中空磁芯来改变磁场，实现了磁性颗粒的一维聚集。

Yang等[17]提出了一个新的可控方案，其通过透皮注射磁性药物和在靶向血管附近植入永磁体，使磁性载体聚集在靶向血管附近。Misael[18]等则通过在匀强磁场中植入钢丝改变植入区的磁场，达到吸附药物的目的。植入磁性物质的局限性表现在于：由于需要植入机体，对物质的特性要求极高，且制作工艺复杂。

3 磁场对磁性颗粒的作用效果

磁场作用在磁性微粒上的力可以描述为：

其中，Fmag为磁性微粒在磁场中受到的力，μ0是真空磁导率，M是磁性微粒的磁化强度，H是磁场强度，dH/dS是磁场强度的梯度，Vpar是磁性微粒的体积。在非均匀磁场中，磁性微粒会受到磁场力。

磁场可以通过吸力或推力引导磁性微粒到靶向区域。 目前相关实验一般依赖于磁场对磁性颗粒的吸引[15-20]。Azeem等[21]开创性地应用磁场推力引导磁性微粒到达病灶区。在实验中，他们用两个条形磁体通过特殊的角度使两者的磁场叠加，产生的复合磁场可以使远离磁极的取消点的磁感应强度为零，而在取消点的外侧产生一个椭圆形的推力区域，如果磁性微粒位于推力区域，那么磁性颗粒就会向远离磁极的位置移动。这种方法在某种程度上突破了一般磁场只能吸引磁性微粒的局限性，在深度聚集磁靶向研究中有重要意义。

根据作用区域的不同，磁靶向治疗中药物的聚集可以分为表面聚集和深度聚集。常规永磁铁和电磁铁产生的磁场特性为：磁极表面磁场强度最强，稍远离磁极，磁场强度则大幅下降。因此，常规永磁体或电磁铁比较适用于离体表近的靶部位。研究[15,17,20]均基于磁极表面聚集，取得了比较好的靶向治疗效果。Pei等[22]通过中空磁芯初步实现了远离磁极的一维聚集。然而，三维深度聚集的实现还需要深入研究。

4 问题与展望

磁靶向治疗研究目前还处于体外实验和动物实验阶段，而在临床的研究则较少。磁靶向给药系统应用于临床待解决的问题包括精确磁场的施加方式、磁性微粒性质的完善、机体内部环境的影响等。尽管磁靶向给药系统存在诸多问题，但是仍为最具潜力的靶向给药系统，其对于提高药物疗效、降低不良反应有重要意义。随着药学、医学、分子生物学和电磁学的迅速发展，以上问题将逐步解决，磁靶向给药系统将有良好的应用前景。

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[本文编辑] 姬静芳

Research progress of magnetic targeted therapy

CHENG Xiao-ye1, YANG Kai1, HUANG Zhe-yong2*, PEI Ning1*

1.College of Science, Shanghai University, Shanghai 200444,China 2.Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Magnetic targeted therapy is beneficial in improving drug efficacy and reducing side effects of drugs, which is the new method in the treatment of cancer. This paper introduced the research progress of magnetic targeted therapy in three aspects: selection of magnetic carrier, the generated way of magnetic field, and effect of magnetic field on magnetic particles.

magnetic targeted drugs; magnetic targeted cells; microrobot; surface aggregation; depth aggregation

2016-02-22 [接受日期] 2016-07-25

国家自然科学基金(11304194, 81370003, 81000043).Supported by National Natural Science Foundation of China(11304194, 81370003,81000043).

成小冶， 硕士. E-mail: 924849777@qq.com

*通信作者(Corresponding authors). Tel:021-64041990, E-mail:zheyonghuang@126.com;Tel:021-66135082, E-mail:peining@staff.shu.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160161

综 述

R 815

A