透明质酸在整形美容中的研究进展

王 静（昆明吴氏嘉美美容医院，云南 昆明 650000）

·综述·

透明质酸在整形美容中的研究进展

王 静
（昆明吴氏嘉美美容医院，云南 昆明 650000）

透明质酸具有无毒、无抗原性、可降解等特点，在整形美容中应用越来越多。但各透明质酸材料的理化性质均有所不同，应用于整形美容外科临床中不同需要。本文对国内外透明质酸研究进展及其特点进行综述介绍,为透明质酸的研究及其在整形美容中的进一步应用提供参考。

透明质酸；整形美容；交联；复合材料

透明质酸（hyaluronan, hyaluronic acid, HA）是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖糖氨组成的线性多糖，其分子量可达107Da[1]。HA具有良好的生物相容性，机体很少对其产生免疫反应；同时较低浓度的HA即可吸水溶胀，通过氢键作用等相互缠结形成连续的三维网络结构，从而构成凝胶[1]。所形成的凝胶在压力作用下容易流动并可通过注射针等狭窄的通道，因此HA非常适合作为注射填充材料[2]。自FDA于2003年12月批准HA用于面部除皱[3]，HA已逐步成为最常用的皮肤填充材料[2,3]。

除了FDA目前已批准的13个HA材料[4]，目前也有很多新型HA材料在研究阶段。这些HA材料的理化性质都各有不同[5]，应用于整形美容外科临床的各种情况[6]。本文对HA研究进展及其应用进行综述介绍,为HA的研究及其在整形美容中的进一步应用提供参考。

1 交联HA材料

透明质酸在体内24小时内即在透明质酸酶、氧自由基的作用下降解，但降解后体积不发生变化，因此能够保持填充作用。后续降解成单糖通常需要10-20天，因此透明质酸需要重复注射填充[2]。为弥补HA在组织中易降解，体内存留时间短等缺点，延长重复注射填充周期，很多HA产品和研究中采用交联技术，以小分子交联剂把HA分子连接形成网状结构，从而调控HA在体内的降解速度。

最常见的改性方式是采用二乙烯基砜（DVS）与HA结构中的羟基反应实现HA的交联[7]。Prevellesilk、Captique 和Hylaform等都采用该法交联[8]。虽然DVS是成熟和实用的HA交联剂，但是DVS作为机体的一种有害物质，是交联HA引起不良反应的主要成分，所以必须进行严格的质量控制[9]。1,4-丁二醇甘油二酯（BDDE）相对 DVS毒性小些、反应性好等优点，正逐步取代 DVS 作为交联透明质酸的主要交联剂， Restylane、Perlane和Juvederm都采用该法交联[10,11]。BDDE与DVS类似，也是对HA结构中的羟基进行交联。进一步研究证实BDDE可对HA结构单元中D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖结构中的4个羟基都可能发生交联，但以D-葡萄糖醛酸中2-OH和N-乙酰-D-氨基葡萄糖中6-OH为主要交联的位点[12]。除了对HA结构中羟基交联，对HA中葡萄糖醛酸的羧基的酯化也是常用的交联方法。例如Elevess采用碳二亚胺法交联[13]， Puragen采用1,2,7,8-二环氧辛烷法交联[14,15]。这些不同方式交联的HA可以延长其效果至6个月左右，少数案例可达到1年[2]。高度交联的Variofill，在大鼠实验中可维持18个月之久[16]。除了交联度，HA浓度、凝胶颗粒粒径等都会影响HA在体内存留时间，提高HA浓度也可有助于延长材料存留时间。

交联除了可延长HA的有效期，也可改变HA的流变学特征，例如复数黏度(complex viscosity,η＊)和弹性模量(elastic modulus, G’)，例如Variofill 的G’超过其他商品化HA产品就是由于其具有高交联度[16]。这些物理特征的改变也会影响HA在面部美容整形的应用[17]。例如Restylane和Perlane等具有较大的η＊和G’，因此植入后向组织内的扩散较少，同时受面部肌肉运动时外力的影响较小，因此适合于鼻唇沟褶皱、木偶纹（marionette lines）等应用[18]。而G’较小的HA凝胶更柔软，因此适合在浅表皱纹（superficial wrinkles）等的美容中应用。而η＊较小的产品如Belotero Balance，则具有良好的分散性，在皮下植入后可以均匀分部，因此适合用于较薄的萎缩皮肤区域[19]。

2 HA复合材料

除了采用小分子交联剂，与其他多糖、蛋白质等生物大分子制备复合材料，该方法也是调整HA凝胶物理特征、体内降解速度等的方法之一。

HA与羟丙基甲基纤维素的复合材料，利用羟丙基甲基纤维素在体内吸收速度慢的特征，在HA被酶解吸收后羟丙基甲基纤维素维持填充作用并在2年左右被吸收[20]。合成大分子聚乙烯醇也被用于和HA与混合，制备复合凝胶[21]。加入聚乙烯醇后材料的体内维持时间较HA显著延长，且产品流变学特征得到改善[21]。也有报道采用HA-羟丙基甲基纤维素复合材料中进一步加入聚乙烯醇凝胶微球，利用聚乙烯醇凝胶微球刺激填充部位的胶原增生，改善填充效果，在注射隆鼻的临床应用中取得了良好的效果[22]。

HA与大分子用混合的方式制备的复合材料，多数利用HA与复合的大分子之间静电、氢键等作用发生分子间的缠结，构成凝胶。近年来也有很多研究采用交联的方式将HA与其他的大分子连接，制备复合材料。例如用环氧氯丙烷[23]或1,2,7,8-二环氧辛烷[24]等交联剂将HA和琼脂糖交联，制备复合凝胶。得到的复合凝胶的流变学等物理特性和酶解速度均发生显著改变。Dahlmann[25]则将海藻糖和HA分别衍生上不同基团后，再缩合实现HA和海藻糖的交联，制备复合凝胶。复合凝胶的G’等特征可通过调节交联度、海藻糖和HA的浓度等控制。除了与其他多糖复合，HA也可与II型胶原通过碳二亚胺交联制备凝胶[26]，其中碳二亚胺用量和HA的比例是影响复合材料溶胀性能和的主要因素。

HA在改性、复合等方面的研究不断发展，为美容整形提供了各种特征，适合不同临床需求的产品。随着HA注射新技术[27,28]，HA与肉毒菌毒素合用[29]，及HA填充与射频（Radiofrequency Treatment）[30]等手段的联合应用，HA会在整形美容中得到更为广泛应用，并为整形美容手术的发展提供更多的支持。

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Advances of Hyaluronic Acid in Plastic Surgery

WANG Jing
（Kunming Wu Jiamei Medical Cosmetology Hospital, Yunnan Province, 650000,China）

Hyaluronic acid has getting more applications in plastic surgery, as it is non-toxic, free of antigenicity, and biodegradable. However, the hyaluronic acid biomaterials vary in physical chemical properties, and should be applied in different plastic surgery. The characteristics and applications of advances of hyaluronic acid were reviewed, to provide information for the selection and application of different materials in plastic surgery.

Hyaluronic acid; plastic surgery; crosslink; complex materials