脑源性神经营养因子在中枢神经系统损伤中的多种神经保护作用及其机制的研究进展

籍新潮 徐如祥

脑源性神经营养因子在中枢神经系统损伤中的多种神经保护作用及其机制的研究进展

籍新潮 徐如祥

中枢神经系统损伤后脑源性神经营养因子（BDNF）可以通过多种机制发挥其神经保护作用，如抑制神经元及少突胶质细胞的凋亡，促进神经突触的生长和轴突再生，促进髓鞘再生，以及调节损伤后的免疫反应和神经兴奋性等。本文主要综述了BDNF在神经保护中可能的分子机制，以进一步明确其在神经治疗中的应用价值。

脑源性神经营养因子；神经保护；中枢神经系统

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）自从1980年代早期被发现后一直备受关注，在过去的三四十年中它在中枢神经系统中的作用包括细胞水平和分子水平都已进行了大量研究，例如，BDNF可以促进损伤神经元的存活并抑制其凋亡，能够增强轴突再生及其可塑性。尽管大量研究显示BDNF可以通过多种机制发挥其神经保护的作用，但有关其在神经保护作用中的报道也不尽一致。这篇综述中笔者主要讨论BDNF在神经保护中可能的分子机制，进一步明确其在神经治疗中的应用价值。

BDNF是1982年发现的神经营养因子家族的第二个成员，在基因翻译过程中首先形成 32KD的前体蛋白 pro-BDNF，经过酶切后最终成为具有生物活性的14KD成熟蛋白。BDNF通过与高亲和力的酪氨酸受体激酶受体 B（tyrosine kinase receptor B,TrkB）和低亲和力的总神经营养因子受体-P75NTR相结合进而发挥其生物学作用。TrkB具有三种亚型：（1）具有信号转导功能的全长型受体（gp145trkB或TrkB-TK）。 （2） 缺乏胞浆内催化区域的截短型受体（gp95trkB或TrkB-T1）。（3）缺乏酪氨酸激酶区域但包含Shc结合位点亚型[2-6]。当BDNF与gp145trkB结合后可以激活细胞内的数条信号通路包括：Ras/Rap-MAPK，PI3K-Akt：以及PLCγ-PKC，这些信号途径的活化在促进神经元的生长，分化以及神经突触的生长和可塑性中发挥着重要作用[7-9]，可简单归纳为以下几个途径：通过磷脂酰肌醇-3激酶 （PI3K）和Akt、TrkB释放出促进神经元存活的信号；通过细胞外信号调节激酶（ERK）和调节cAMP的水平促进轴突的再生；通过磷脂酶C（PLC），肌醇-3-磷酸（IP3）和钙离子信号，TrkB可以影响突触可塑性和突触传递。当然，这些途径并不是完全独立的，而是相互协同或相互补偿的。此外，BDNF促进损伤修复的另一个可能的机制是其神经兴奋性作用。通过NMDA受体亚基，TrkB信号可能会导致钙离子流和钠离子流的增加。相似的，TrkB-PLC通路的激活也可以诱导钙离子介导的通道的开放，进而增加了膜电位[11-12]。

pro-BDNF是由N-末端的前结构区域和C-末端的成熟区域组成。并且能够被前蛋白转换酶酶切为分泌颗粒，pro-BDNF在胞外还可以通过纤溶酶或基质金属蛋白酶的加工处理成为成熟的BDNF。大量研究证实pro-BDNF与P75NTR结合后在对神经元的结构和突触可塑性的影响中与 BDNF/ TrkB信号途径的作用是相反的，包括抑制神经元的生长，减少胆碱能神经元纤维以及海马树突棘的数量[13-17]，例如：重组pro-BDNF可以通过P75NTR诱导体外培养神经元的凋亡以及突触的回缩。此外，在海马CA1区重组pro-BDNF可以增强长时程抑制，而成熟的BDNF是TBS诱导的长时程增强所必须的。重组pro-BDNF可以负调控神经肌肉突触的活性，并且pro-BDNF与BDNF的相对表达水平在中枢神经系统的结构和功能调节中起着重要的作用。此外，成熟的BDNF与p75受体结合影响轴突生长的机制之一是通过与控制轴突生长的关键分子GTPase Rho相互作用，p75可以通过激活Rho进而抑制轴突的生长，并且P75在BDNF介导的突触抑制中也起了重要的作用。此外，因为与TrkB相比，P75与BDNF的亲和力较低所以需要高浓度的BDNF方可激活P75途径[18-20]。

一、BDNF可以促进轴突横断后神经元的存活

BDNF促进神经元存活的机制已进行了大量研究，在分子水平上BDNF/TrkB可以通过PI3/Akt途径抑制促凋亡信号分子：Forkhead，Bad，GSK-3以及JNK-p53-Bax。在轴突横断的神经元内促凋亡因子的表达明显上调，BDNF可能在促进神经元存活中起了重要的作用。脊髓损伤后BDNF介导的强有力的神经保护作用已有大量报道，通过移植BDNF基因修饰的成纤维细胞支架到损伤处或者通过蛛网膜下腔注射BDNF均可观察到明显的神经保护作用。L5节段脊髓损伤后第4周通过对运动神经元的逆行示踪显示62%神经元存活，而局部注射BDNF后显著降低运动神经元的凋亡达92%的神经元存活，并明显减少了损伤空洞体积[21]。大鼠神经根性撕脱伤后立即予以鞘内注射BDNF后，明显减少了运动神经元的死亡，此外，还抑制了因神经递质相关的酶类如乙酰胆碱转移酶或乙酰胆碱酯酶的降低引起的胞体萎缩[22]。大量证据显示BDNF可以阻止损伤导致的红核脊髓神经元的退行性改变，并且BDNF对其它上行的和下行的纤维束的保护性作用也已见报道。大鼠颈髓损伤后第8周51%的红核脊髓神经元死亡，而通过蛛网膜下腔向小脑延髓池内注射BDNF后发现71%的红核脊髓神经元存活且胞体萎缩不明显[23]。大鼠颈髓半横断后立即进行未修饰的成纤维细胞和BDNF基因修饰的成纤维细胞移植，损伤后第8周通过荧光金对红核脊髓神经元进行逆行示踪显示移植未修饰成纤维细胞组中丢失了45%的神经元并有40%的残存神经元出现萎缩，而BDNF基因修饰组中丢失神经元不足15%，且仅有20%存活神经元中出现胞体萎缩[24]。外周神经轴突横断模型中能更有力地证明BDNF的神经保护作用，并从另一方面说明BDNF的神经保护作用对低级运动神经元的保护作用更为明显。总之，在轴突横断后BDNF可以显著增加存活神经元的数量，但前提是损伤处的细胞可以表达足够的具有信号转导作用的全长的TrkB受体。

二、BDNF可以促进损伤轴突的再生

BDNF的神经营养作用不仅仅体现在促进神经元细胞的存活，还能显著促进轴突再生。将过表达BDNF的腺相关病毒（AAV-BDNF）转染施万细胞后将其移植到损伤脊髓处，16周后通过对神经元逆行示踪显示超过2倍的神经元突触长入移植细胞支架中，且明显促进运动功能恢复[25]。脊髓全横断后2～4周将胚胎脊髓（fetalspinal cord，FSC）移植入损伤处，结果显示同时进行微量泵BDNF注射组损伤轴突可以通过FSC长入尾侧，并显著促进运动功能恢复[26]。有趣的是，Kwon等[27]发现颈髓损伤后1年，红核脊髓神经元并没有死亡，只是大量胞体发生萎缩，此时通过应用BDNF可以促进再生相关基因GAP43和T-alpha-1-tubulin的表达，并促进红核脊髓神经元轴突的再生，认为脊髓损伤1年后仍具有再生可能。颈髓损伤后通过在损伤附近注射过表达BDNF的腺相关病毒后发现，损伤创面体积变小，损伤神经元胞体萎缩被抑制，与反应轴突再生密切相关的GAP43和 Tα1 tubulin表达明显上调，成功促进了轴突的再生

总之，BDNF可以通过促进再生相关基因GAP43和T-alpha-1-tubulin的表达以及通过ERK增加第二信使cAMP的表达水平等途径促进轴突再生，以上途径是条件性损伤中促进轴突克服髓磷脂抑制的重要机制。BDNF介导的轴突再生一般反映在延伸进移植物的纤维数量和浓度，然而，最终引起功能学恢复需要再生的轴突穿过移植材料进入损伤尾端，并且形成有意义的神经连接。所以，轴突再生尤其是CST的再生在运动功能恢复中如何发挥其作用有待进一步深入探讨。

三、BDNF可以促进神经可塑性

轴突再生和运动功能恢复之间的直接联系已在大量实验中得到证实，包括颈髓和低位胸髓损伤后皮质脊髓束的再生以及胸髓损伤后网状脊髓束侧枝的生长。增强这些再生纤维的自发性重整将有利于再生轴突建立有效连接，进而成为具有功能性的再生连接。BDNF促进轴突再生的同时，其在神经可塑性、兴奋性以及促进突触适当生长方面的作用也有大量的报道。

BDNF可以有效地调节神经突触的生长，并且可以增强神经可塑性。BDNF可以降低钙离子通道的活性包括P/Q型通道，并抑制因短暂去极化或信号激活动作电位引起的钙离子的胞外转运。BDNF对钙离子释放的突触前调节可能是其在突触可塑性调解中的重要机制[28]。SCI后塌车训练可以提高钾离子-氯离子共转运蛋白-2（KCC2）的翻译后修饰，并能显著改善损伤引起的痉挛，而应用TrkB-IgG对BDNF/TrkB途径进行抑制后则完全抵消了上述改善作用[29]。向运动皮层神经元注射BDNF可以显著促进皮质脊髓束的代偿性生长，并可以增加皮质脊髓束纤维和脊髓固有神经元之间的连接，两者之间连接数量与运动功能的改善是正相关的。颈髓损伤后红核区局部应用BDNF可以显著上调再生相关基因的表达，并且可以增加红核脊髓神经元的再生，并且移植经BDNF基因修饰的成纤维细胞后，BDA顺行示踪显示红核脊髓束再生轴突可以穿过移植细胞并长距离生长，同时明显促进运动功能恢复[30]。定向诱导神经再生只是BDNF神经可塑性的一个方面，除去解剖结构上改变，BDNF还可以影响神经元的兴奋性并且改变突触传递。

四、BDNF可以促进髓鞘再生

脊髓损伤后轴突的脱髓鞘是功能缺失的重要原因之一，而髓鞘再生是脊髓损伤修复面临的又一大难题。研究显示BDNF不仅可以促进神经纤维的再生，而且还可以减少二次损伤中残余轴突的脱髓鞘反应[31-32]。在对少突胶质细胞TrkB条件性敲除小鼠的研究中显示：TrkB敲除会下调髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）的表达，并阻碍少突胶质细胞的髓鞘形成，需要注意的是敲除鼠的正常成熟的少突胶质细胞的数量是正常的，并且髓鞘化的轴突数量也是正常，差异主要表现在，发育过程中髓鞘厚度显著减少，同时增加了少突胶质细胞前体细胞的密度[33]。脊髓挫伤后在损伤位点移植BDNF基因修饰的成纤维细胞可以明显增加少突胶质细胞和施万细胞的增殖，并且促进髓鞘再生和轴突再生。此外，BDNF还可以通过抑制少突胶质细胞的死亡以及上调MBP的表达来影响髓鞘再生。例如：脊髓挫伤后MBP表达明显下降，通过鞘内注射BDNF2周后，MBP的表达已接近正常水平且明显抑制了少突胶质细胞的死亡，并促进了运动功能修复[34]。将转染了BDNF或NT-3的成纤维细胞移植到损伤脊髓局部，并通过Brdu对增殖细胞进行标记显示，BDNF或NT-3移植细胞组Brdu阳性的少突细胞明显增多，且与髓鞘再生程度是正相关的[35]。Chan等[36]在体外通过BDNF与施万细胞/背根神经节神经元共培养发现BDNF可以促进髓鞘形成，而加入BDNF受体TrkB-Fc融合蛋白后抑制成熟髓鞘节间的形成，并且皮下注射BDNF后可以显著促进损伤坐骨神经髓鞘的形成。此外，在与胶质前体细胞联合治疗过程中，可以明显促进电生理功能的恢复和运动功能的改善，在此过程中BDNF可能在促进胶质前体细胞的存活和增殖过程中发挥了一定的间接作用。

五、BDNF在炎症和二次损伤中的作用

炎症和胶质瘢痕增生是SCI后二次损伤的两个重要组成因素，尽管在二次损伤中炎症可以加重脊髓损伤已十分明确，但至今仍对炎症的利弊存在争议。如上所述BDNF在神经损伤修复中发挥着重要的作用，尽管BDNF在免疫炎症反应过程中的作用并不十分明确，但是仍有一些研究报道显示其具有抗炎和抗氧化的作用。TrkB的表达与T细胞前体细胞的成熟状态密切相关，其在CD4-CD8-未成熟胸腺细胞中表达上调，而在CD4+CD8+的胸腺细胞中表达降低，提示BDNF/ TrkB在胸腺细胞分化过程中起着重要的作用，并且在TrkB敲除鼠中可以观察到胸腺超微结构发生改变以及大量T淋巴细胞的凋亡[37-39]。在对BDNF淋巴系条件性敲除鼠的研究中显示，外周淋巴结器官中T细胞明显减少而CD4+CD44+记忆T细胞显著增多，并且胸腺发育过程中总的胸腺细胞数量明显减少，而CD4-/CD8-（DN）性的胸腺细胞比例明显增多，胸腺细胞由DN3向DN4转变成熟过程中部分受阻，其中ERK介导的TCR信号途径在此过程中发挥了一定的作用[40]。通过对多发性硬化（MS）患者和正常人群（NHS）的外周血提取的T细胞进行分别显示，MS患者的MBP/OVA-T细胞系凋亡明显降低并与gp145trkB的表达呈负相关[41]。有研究显示体外培养的人B细胞和T细胞中均可在mRNA水平以及蛋白水平上检测到gp145trkB的表达。原位杂交显示神经元和胶质细胞均可以表达铜/锌超氧化物歧化酶 （CuZnSOD），SCI后CuZnSOD的表达在24 h内快速下调，而BDNF注射后可以显著抑制CuZnSOD表达水平的降低[34]。研究显示，在脊髓损伤前后应用BDNF可以减少一氧化氮合酶的上调，进而降低了NO的合成，同时在此试验中还观察到了血脊髓膜破坏以及水肿的发生。还有的研究学者报道，局部脑缺血后通过鼻内吸入BDNF可以在细胞因子水平和转录水平两个方面调节炎症反应，例如，BDNF可以抑制TNF-a的表达但却可以上调IL-10的表达水平。

六、BDNF在神经疼痛中的作用

如上所述，BDNF在脊髓损伤中发挥着重要的神经保护作用，包括抑制神经元的凋亡，促进轴突再生，促进髓鞘再生等。这为其在脊髓损伤治疗中的应用奠定了理论基础。但是随后研究发现，BDNF在应用过程中会产生一些人们不愿见到的副作用，其中神经疼痛便是主要副作用之一[42]。神经性疼痛也称为疼痛症，在人群中总体发病率为1.5%～3%，与糖尿病，疱疹，纤维肌瘤，创伤性神经损伤，脊髓损伤，脑损伤（包括脑中风）。主要症状包括：触摸引起的异常疼痛，疼痛过敏，有研究显示灼性神经痛BDNF在脊髓中可以引起炎性或者神经病理性疼痛[43-46]。在炎性疼痛大鼠的前扣带回皮层（ACC）和第一躯体感觉皮层（S1）可检测到BDNF的表达上调，在ACC中注射重组BDNF或在ACC或S1注射过表达BDNF的病毒载体均可引起痛觉过敏，而通过在ACC局部注射cyclotraxin（TrkB受体的高效选择性拮抗剂）阻断BDNF/TrkB信号途径，可以对痛觉过敏产生明显抑制性作用[47]。

外周神经损伤是如何引起中枢致敏反应的目前还不得而知，但是通过大量研究得出了一些可能的假设：损伤区或炎症组织释放了大量的促炎因子，生长因子或其它介质，这些介质直接作用在残存的轴突或传入神经元并对其产生持续的刺激。这些介质包括趋化因子，CCL-21，CCL-2，细胞因子，CX3CL-1。它们和静止期小胶质细胞上的相应受体相互作用，并促进离子型嘌呤型受体P2X4R的表达，有趣的是静止期小胶质细胞仅表达少量的P2X4受体，但是神经损伤或细胞因子释放后 P2X4受体表达上调[48]。通过 P2X4R，ATPCa2+流激活了P38-MAPK途径并促进小胶质细胞中BDNF的合成，这些改变最终导致了神经兴奋性的增加[49]。目前发现GABA能去抑制和慢性炎症性疼痛引起的痛觉过敏在中央导水管周围灰质（PAG）-延髓头端腹内侧区（RVM）-脊髓下行易化系统密切相关，BDNF调节的钾离子-氯离子共转运体2（KCC2）的表达或功能的改变在其中起了一定的作用。小胶质细胞释放BDNF引起中枢致敏已被广泛接受，P2X4-小胶质细胞-BDNF通路持续的活化可能是其主要机制。

七、总结与展望

中枢神经系统损伤后BDNF可以通过多种机制发挥其神经保护作用，如促进神经元的存活，抑制神经元及少突胶质细胞的凋亡，促进神经突触的生长和轴突再生，促进髓鞘再生和调节突触传递以及调解损伤后的免疫炎症反应和神经兴奋性。这些作用为BDNF在中枢神经系统损伤后治疗过程中的应用提供了广泛的理论基础，但同时还要深入认识和了解BDNF在治疗过程中可能出现的副反应，使其在今后应用中更为安全可靠。

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Research progress of multiple neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor after central nervous system injury and its mechanism

Ji Xinchao,Xu Ruxiang.Department of Neurosurgery,Bayi Brain Hospital Affiliated to the PLA Army General Hospital,Beijing 100700,China

Xu Ruxiang,Email:zjxuruxiang@163.com

Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)has multiple neuroprotective effects after central nervous system injury,such as inhibiting apoptosis of neurons and oligodendrocytes,promoting the growth of synapse and the regeneration of axon,promoting the regeneration of myelin sheath, adjusting the immune response and nerve excitability after injury,and so on.This article reviewed the possible molecular mechanisms of the neuroprotective effect of BDNF,in order to indentify its application value in the clinic treatment.

Brain-derived neurotrophic factor;Neuroprotection;Central nervous system

2015-08-17）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.012

100700 北京，陆军总医院附属八一脑科医院

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

籍新潮,徐如祥.脑源性神经营养因子在中枢神经系统损伤中的多种神经保护作用及其机制的研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(3):168-172.