事件相关电位在自闭症谱系障碍神经电生理研究中的进展

李海，黄东锋

自闭症谱系障碍是原因未明的一系列以社会沟通和交流障碍为特征的神经发育障碍，事件相关电位是研究其神经电生理基础的重要实验方法。本文通过对自闭症谱系障碍听觉ERP研究、视觉ERP研究及执行能力ERP研究等方面的发现，综述了该谱系障碍核心症状的可能电生理学神经环路基础，以期促进ERP研究方法在自闭症谱系障碍儿童的早期筛查、早期识别和诊断中的应用并促进早期干预进程。

1 概述

自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorders，ASD)包括一系列以社会沟通和交流障碍为特征的神经发育障碍，伴有行为、兴趣和活动的限制性重复模式[1]。根据美国疾病预防与控制中心估算，68名儿童中即有一名被确认为ASD。近十余年来，受益于研究工具的发展，发育认知神经科学广泛应用事件相关电位、功能性磁共振成像、视线追踪、 功能近红外光谱等新技术于认知、情感发育神经基础研究上。在这些研究技术中，事件相关电位(Event-Related Potentials, ERPs)因其高度的时间分辨率、相对容易掌握的实验技术、相对低廉的研究花费、灵活多变的实验范式等特点，得到了极大的发展。

2 听觉ERPs

2.1 听觉初级加工过程 听觉ERPs范式可不要求受试者进行行为反应，从而可应用于认知受损或婴幼儿受试者中。婴幼儿对重复性听觉刺激产生的ERP波形包含P1和N2波峰，而成人对该类听觉刺激产生的ERP波形为P1-N1-P2复合波。这些ERP成分反映了对声音的注意前察觉及对声音刺激物理属性的暂时编码。自闭症患者表现出这些ERP早期成分的潜伏期和振幅异常，但差异的性质随不同实验而不同。在一项“刺激缺失范式”中，自闭症受试者的ERP波幅比对照组小[2]，而在一项标准oddball范式听觉ERP研究中，虽然自闭症受试者反应时间及准确性正常，N1潜伏期较年龄匹配的正常对照组短[3]。从这些ERP研究中可以发现自闭症患者的自发性、注意前状态的听觉加工过程速度(以潜伏期为参数)和大小(以波幅为参数)均与正常对照组存在差异，但这些差异并不至于影响对听觉刺激的反应速度和准确性。

2.2 失匹配负波(Mismatch Negativity，MMN)：听觉的注意前加工 自闭症儿童临床上限制性兴趣和重复性行为可能源于对新颖刺激或显著刺激的觉察异常，如对改变的过度敏感或不能觉察改变。MMN是辨别新奇刺激的ERP成分，在注意力并不集中于靶刺激的时候仍然能够被诱发，反映了对改变的注意前识别。自闭症儿童对音高改变产生的MMN潜伏期和波幅与正常对照儿童存在差异：低功能自闭症儿童可出现MMN潜伏期缩短[4]，波幅增大[3]，这些差异并不影响ASD儿童对听觉记忆的速度。在一项对高功能自闭症儿童的ERP研究中，并没有发现ASD儿童与正常对照组之间MMN的差异，提示MMN可能与自闭症患者的认知功能相关[5]。

2.3 听觉高级加工过程(听觉认知) P300(包含子成分P3a、P3b)是执行从高频出现的标准刺激中识别低频刺激任务时引发的特殊ERP成分，反映了概率性任务相关事件的皮层加工能力，是对刺激的更高级认知加工过程，在儿童发育过程中，P300出现在3～4岁。其波幅随着低概率任务目标的概率降低而增大，潜伏期随着任务难度而延长[6]。ASD患儿听觉刺激P300研究发现，虽然患儿完成实验任务的表现正常，但相对正常对照组P3b波幅减小；这说明ASD患儿对新奇刺激的加工过程与正常儿童不一致，可能存在特殊的神经生理学过程[7]。一项ERP研究采取听觉刺激Oddball范式对比不同IQ分组的自闭症患儿，发现低IQ组患儿相对高IQ组患儿P3a潜伏期更长，P3b波幅更小，说明认知能力的缺损与注意前察觉、注意相关的差异刺激加工存在关联[8]。自闭症患儿对差异性刺激的识别异常可能损害儿童的学习能力、对新鲜事物的接受能力及对环境的适应能力。

2.4 听觉的社会认知功能：言语加工 听觉的社会认知功能主要包含对言语、语言的加工。Dawson等[9]在一项对8～19岁自闭症患儿的研究中发现，当暴露于语音刺激“da”和钢琴弦声音刺激时，相比年龄、性别配对的正常对照组，自闭症儿童对钢琴弦声音刺激引起的反应并没有差异，而对语音刺激诱发的P300波幅减小。Ceponiene等[5]应用单音、复音和元音语音进行的听觉ERP实验发现，相对年龄配对对照组，自闭症患儿MMN正常，但元音语音不能诱发P3a成分。这说明自闭症患儿声音感觉加工过程可能无受损，对言语性声音的定向注意缺失，最终可能引起言语加工和沟通能力的受损。Whitehouse等[10]对比了在不注意和主动注意条件下自闭症患儿对言语和非言语任务的ERP表现，发现在不注意条件下自闭症患儿言语性声音诱发的ERP成分波幅均较非言语声音诱发的ERP成分波幅小，而在主动注意条件下并没有出现这一差异，提示自闭症患儿大脑皮层可习得对言语性声音的加工编码能力。语义加工方面，进行选择特定类别单词任务时，正常儿童ERP晚期认知成分N4存在目标类别词组和非目标类别词组之间的区别，自闭症患儿不能引发这种组间区别，提示自闭症患儿对单词语义加工过程的神经环路差异[11]。

3 视觉ERPs

3.1 视觉初级加工 利用视觉刺激进行的刺激缺失范式实验中，受试被要求觉察缺失的视觉刺激并执行一个动作反应。自闭症患儿的反应准确性正常，但缺失刺激引起的皮层反应小于对照组或者不能诱发该反应[12]。一些类似的视觉刺激ERP实验也观察到自闭症患儿由目标视觉刺激诱发的皮层电位P3a和P3b较正常对照组儿童小[13]。在一项实验任务更困难的研究中，自闭症患儿不仅出现ERP成分早期P3a延迟，晚期P3b波幅较小，同时出现完成任务的精确性较正常儿童对照组低[14]。

3.2 视觉社会认知功能：面孔加工 面孔加工是大脑皮层视觉社会认知功能的一项重要内容。通过结合fMRI的研究发现，面孔加工主要由下颞叶皮层(如梭状回)及颞上沟控制[15]。正常儿童观察母亲面孔时比观察陌生面孔时ERP负向波幅更大；自闭症儿童在研究中不能显示出这一特征[16]。尽管ERP研究发现自闭症患儿皮层电位的功能缺损，患儿仍然可以从物体中区分面孔，并且可以识别自己的母亲，这说明患儿可能通过其他代偿机制弥补面孔加工功能的缺损。 面孔反转效应是指观察反转面孔时正常人表现出的ERP特定成分潜伏期延长的现象。自闭症患儿在面孔反转ERP研究中不能显示面孔反转效应，提示自闭症患儿大脑皮层进行面孔加工的机制可能异于正常对照，或者在加工正向面孔时速度比正常对照慢，故而不能显示面孔反转效应[17]。 表情识别是面孔加工的另一个组成领域。Dawson等[18]研究团队发现正常儿童观察负面表情如恐惧、愤怒表情时比观察中性表情ERP的N300成分波幅增大，而自闭症患儿皮层电位并不显示出这样的差别。自闭症患者还表现出对陌生面孔的记忆功能降低。在一项比较重复面孔识别和重复房屋图片识别的研究中，正常儿童在重复出现的陌生面孔图片诱导下出现顶叶P600波幅的升高，而自闭症组受试ERP成分并不能诱发出这一表现[19]。综上所述，自闭症患者大脑皮层功能存在面孔加工异常，与面孔识别、表情识别、面孔整体加工过程相关的神经环路均可能存在功能受损，这些功能受损可以通过相应的ERP研究进行识别。

4 执行能力

执行能力代表着大脑皮层对其他认知程序的管理，有学者利用ERP技术进行了自闭症患儿的执行能力研究。Strandburg等[20]对一组高功能的自闭症成人患者进行了执行能力的研究，发现自闭症患者任务完成情况与对照组相比没有差异，但任务相关ERP成分N1和P3波幅均较对照组大，提示为了完成同样任务，自闭症组受试需要应用更多的能量。 Henderson等[21]错误相关负波(Error Related Negativity，ERN)研究中，两组受试任务完成情况、ERN波幅无显著差异，但自闭症组患儿ERN潜伏期更长。对IQ和社会功能的分层分析中发现，ERNs波幅高的儿童IQ得分更高且社会功能障碍及焦虑程度更轻。提示对错误的监测反应可能与社会、情感发展适应技巧相关。另一项对高功能自闭症儿童执行能力的ERP研究发现，自闭症儿童相比对照组ERN波幅更小，并且不能表现出正常儿童错误后的反应延迟现象；说明自闭症儿童可能对错误的辨别更不敏感，因而难以判断环境中的错误情形，从而进行相应的行为调节[22]。这些ERP研究显示，自闭症患儿的与社会认知相关的执行能力神经环路可能受损。由于研究设计要求受试者具有一定水平的认知能力，这类研究的受试者限制在高功能个体中。

5 总结

自闭症患者的ERPs表现中，听觉和视觉处理的低级和高级水平均受损，社会性功能加工过程明显受损。在多数研究中，自闭症患儿对实验相关任务的完成情况、准确性及反应时间可表现正常，而ERP相应成分相比对照组出现差异。这说明相比行为学测量指标，ERP检测指标对大脑皮层感觉加工及高级认知功能的改变更加敏感，因而ERP技术在自闭症患儿的筛查、早期识别、早期诊断领域具有广泛的应用前景。ERP研究的结果为自闭症患儿治疗性干预的重要性和有效性提供了神经电生理学理论依据，反之，在自闭症患儿的早期干预领域内，还需要进行更多的研究以明确最优干预手段及时机，确认干预效果。ERP技术的进一步细化、深入发展将有助于自闭症谱系障碍的早期诊断以及在相应的早期干预手段研究方面取得更科学的认识和创新。

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