非创伤性股骨头坏死的治疗及研究进展The therapy and research progress of nontraumatic osteonecrosis

马　帅,陶　钧,董　斌,陆　军

(1.安徽理工大学医学院研究生院,2.淮南市第一人民医院骨科,安徽 淮南　232007)

·综述·

非创伤性股骨头坏死的治疗及研究进展The therapy and research progress of nontraumatic osteonecrosis

马帅1,陶钧2,董斌2,陆军1

(1.安徽理工大学医学院研究生院,2.淮南市第一人民医院骨科,安徽 淮南232007)

摘要：非创伤性股骨头坏死(NONFH)是骨科领域极具挑战的问题。多种因素可诱发NONFH的发生，其中激素和饮酒所致占全部发病诱因的2/3。近年来，遗传易感性也被认为是增加发病风险的因素之一。NONFH发病机制尚未阐明，近10年许多新的研究成果被提出，NONFH的发病机理随之清晰起来。目前认为进展到股骨头骨坏死阶段的NONFH常常与祖细胞向脂肪分化途径的相互作用、血管生成减少、成骨基因表达、骨髓干细胞增殖抑制、基因异常或其他诱因促使的高凝状态等因素相关。

关键词：非创伤性股骨头坏死;细胞因子；治疗

文章编号：1673-2995(2015)02-0136-03

中图分类号：R782.13

文献标识码：识码： A

作者简介：马帅(1983-)，男(汉族)，初级,硕士在读.

收稿日期：( 2014-09-06)

非创伤性股骨头坏死(non-traumatic osteonecrosis of femoral head，NONFH)为骨科常见病，基本病理改变为供应股骨头血管破坏，血供减少，继而发生坏死、骨塌陷及结构功能受损。NONFH还涉及多种细胞因子的调节，如转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1,IGF-1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、核心结合因子α1(core binding factor alpha 1,Cbfα1)等。

1NONFH的研究现状

NONFH是骨科常见病，以供应股骨头的血流受阻、骨坏死为主要病理改变，关节软骨破坏、骨坏死、关节功能丧失是共同结局，致残率高。未正规治疗患者80%在1～3年内发生严重骨结构缺失。常见诱因[1-6]包括长期使用类固醇激素、嗜酒、系统性红斑狼疮、血红蛋白病(镰状细胞性贫血)、累-卡-佩氏病、长期暴露于辐射环境、使用细胞毒性药物等，其他罕见的诱因[7]包括高雪氏病、减压症、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，高脂血症、胰腺炎和痛风，还有大量病例为特发性非创伤性股骨头坏死。血管机械性血流中断、血栓性血管内阻塞、血管外压迫是广泛认可的发病机制。近年来个体遗传易感性和环境之间的关系也已经被证实与许多NONFH患者血液高凝状态、血红蛋白异常、类固醇激素、血管生成、氧化应激等[6]有关。临床治疗主要是采取截骨术、带血管的骨移植术和全髋关节置换术，随着免疫学、组织工程学及转化医学多学科的发展，类固醇激素和酒精所诱导发病机理已得到深入了解，前沿的治疗理念也聚焦在他汀类药物和低分子肝素的应用上(表1)。

表 1　NONFH发病机理及其临床意义的研究进展

2股骨头坏死的病理生理

NONFH发病机制多样，但局部血供减少、骨缺血、骨坏死是其共同结局(图1)[3,7]。血管阻塞所致NONFH与局部血栓、脂肪栓、氮气栓子、异常红细胞所形成有关[8]。骨髓腔内的瘀血可随着脂肪和细胞成分压迫动静脉导致血流供应减少。血管炎、辐射、化学毒物导致的股骨头血管损害，骨的侧支循环虽然丰富，但血管分布不均匀使得一些区域十分脆弱，及易受损。不论何种因素诱导NONFH的启动，一旦达到缺血阈值，骨形态学变化是相似的。

图 1　NONFH形成的结构图

血管损伤后24～72 h，组织学损伤并不明显，然而骨髓检查可见坏死的骨髓造血细胞、内皮细胞、脂肪细胞。随时间推移，骨细胞逐渐萎缩和坏死，骨关节空洞软骨凹陷，骨周围组织因骨组织的无氧代谢及溶酶体释放而被酸化，骨髓脂肪细胞释放的游离脂肪酸与细胞外钙结合形成脂肪酸钙盐，皂化后成为性状稳定的不溶性钙皂。早期临床患者行磁共振成像(MRI)检测脂-髓水含量，可发现明显含量异常。疾病发展到中期时，皂化脂肪及其他钙化和坏死区可以通过X线检测到。而细胞死亡是紧随其后修复过程的开始的标志，局部组织的炎症级联反应，导致细胞坏死区域的纤维血管细胞的增长[2,4]。

3NONFH相关因子

3.1　TGF-β1的结构特点及其与NONFH的关系

TGF-β超家族包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种亚型以及骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)、生长分化因子(growth differentiation factors,GDFs)等成员，其中TGFβ-1在组织器官的创伤愈合，细胞发育、生长、分化、凋亡、黏附、迁移，细胞的免疫应答及多种纤维病变中具有重要的调节作用，同时还参与了骨和软骨的形成、骨折的愈合及骨骼肌的修复，在骨、软骨和血小板中也富含TGF-β1。不同环境或不同发育阶段中机体的TGF-β1也呈现不同生物学效应，具双向调节特性，即炎症早期具有抗炎作用，后期过量或持续高表达则可引起肉芽组织异常增生和纤维化。

NONFH的修复过程，涉及复杂的细胞、细胞外基质及多种细胞因子的免疫调控作用。TGF-β1被认为是创伤愈合过程重要的调控因子，甚至参与了骨愈合的全部过程。血管钙化过程中，TGF-β1可增强骨调节蛋白的表达，促进骨的生成，对NONFH患者股骨头缺血坏死部位TGF-β1等因子检测也显示股骨头坏死周围TGF-β1表达高的部位，组织具有较好的修复活力，低表达TGF-β1区域，组织修复活力缺乏。

3.2　IGF-1的结构特点及其与NONFH的关系

IGF-1广泛存在于哺乳动物体内，是含有70个氨基酸残基的多肽，具有促进成骨细胞增殖、分化、抑制细胞凋亡、刺激骨胶原的转录和DNA合成的功能，还可以抑制胶原降解，增加骨基质沉积，促进骨磷的吸收。IGF-1可显著促进正常大鼠骨前体细胞的增殖和分化，应用IGF-1可促进骨缺损区域的愈合。还可促进骨细胞及成骨前体细胞的增殖，增强破骨细胞的功能，同时具有诱导血管再生的作用。IGF-1在骨组织中含量丰富，具有促成骨细胞等多种细胞有丝分裂的作用，可调节骨细胞功能，促进成细胞增殖、分化等。

使用IGF-1刺激体外培养的人骨髓间充质干细胞(human bone mesenchymal stem cells,hBMSCs)，显示其可促进hBMSCs向成骨细胞增殖和分化，而对已分化的骨细胞，也具促进胶原合成的作用。钙和磷是骨骼形成中不可缺少的物质，钙、磷等矿物质以晶体形式沉积在骨基质的过程称为骨的钙化。IGF-1受体基因敲除小鼠骨松质含量明显降低，骨小梁数量和质量明显下降，骨形成及骨钙化能力显著降低，由此，IGF-1在NONFH疾病中参与新生骨形成的调控及骨缺损的修复作用不言而喻。骨损伤患者，IGF-1主要表达在骨基质、成骨细胞和hBMSCs的胞浆中，可促进hBMSCs向骨细胞和骨基质细胞分化。截骨后骨局部IGF-1可持续上调，恢复期才逐渐下降，提示其在骨创伤后的修复过程中扮演了重要修复调控作用。

综上所述，NONFH发病机制复杂。在对原发病的预防和治疗同时，有效控制NONFH进程、挽救功能缺失是临床亟待解决的问题，涉及的复杂免疫调控仍需深入探讨。

参考文献：

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